肿瘤微环境（Tumor Microenvironment, TME）与免疫治疗的关系是
当今癌症研究最前沿和最具活力的领域之一，深刻理解其从基础到临床的转化
对于开发更有效的癌症疗法至关重要。 以下是对“肿瘤微环境与免疫治疗：从基础到临床”的系统性阐述：
第一部分：基础篇 - 认识肿瘤微环境（TME）
定义： 肿瘤并非孤立存在，而是由癌细胞、周围基质（包括血管、淋巴管、成纤维细胞、细胞外基质）
以及大量浸润的免疫细胞（T细胞、B细胞、NK细胞、巨噬细胞、树突状细胞、髓系来源抑制细胞等）
共同构成的复杂生态系统。 这个独特的局部环境就是肿瘤微环境（TME）。它不仅是肿瘤生长的“土壤”，更是肿瘤与
宿主免疫系统相互作用的主战场。 TME的核心特征（“免疫抑制性”）： 免疫细胞浸润异常： TME中通常存在大量抑制性免疫细胞（如Tregs、MDSCs、
M2型肿瘤相关巨噬细胞），它们分泌抑制性细胞因子（如TGF-β, IL-10）并表达抑制性分子，
主动压制抗肿瘤免疫反应。 T细胞功能耗竭： 浸润的效应T细胞（特别是CD8+ T细胞）常处于功能耗竭状态，
表现为持续高表达抑制性受体（如PD-1, CTLA-4, TIM-3, LAG-3），增殖能力和杀伤功能显著下降。 物理和生化屏障： 物理屏障： 致密的细胞外基质、异常的血管结构（渗漏、扭曲）阻碍免疫细胞浸润和药物递送。 生化屏障： 低氧、低pH、营养匮乏（如氨基酸耗竭）、代谢废物（如乳酸、腺苷）积累。
这些恶劣条件不仅抑制免疫细胞功能，还促进抑制性免疫细胞的分化和活性。 免疫检查点分子的异常表达： 癌细胞和TME中的基质细胞常高表达PD-L1等配体，
与T细胞上的PD-1等受体结合，传递强烈的抑制信号。 抗原呈递缺陷： 树突状细胞功能受损，导致肿瘤抗原不能被有效摄取、加工并呈递给T细胞，
无法有效启动适应性免疫应答。 TME的异质性： 不同患者、不同肿瘤类型、同一肿瘤的不同部位甚至同一病灶内的不同区域，
TME的组成和免疫状态都存在显著差异（如“冷肿瘤” vs “热肿瘤”）。
这种异质性是免疫治疗疗效差异和耐药性的重要基础。
第二部分：桥梁篇 - 免疫治疗如何靶向TME
免疫治疗的核心目标就是克服TME的免疫抑制，重新激活或增强患者
自身的免疫系统来杀伤肿瘤细胞。主要策略包括： 免疫检查点抑制剂： 机制： 通过单克隆抗体阻断T细胞上的抑制性受体（如PD-1, CTLA-4）
或肿瘤细胞/基质细胞上的配体（如PD-L1），解除T细胞受到的“刹车”信号，
恢复其活化和杀伤功能。 与TME关系： 直接作用于TME中的关键免疫抑制通路（PD-1/PD-L1, CTLA-4），
逆转T细胞耗竭。疗效高度依赖于预先存在的T细胞浸润（即“热肿瘤”）
和PD-L1表达等TME特征。对“冷肿瘤”效果有限。 过继性细胞疗法（如CAR-T, TCR-T, TIL疗法）： 机制： 体外改造或筛选患者自身的免疫细胞（T细胞为主），使其特异性识别肿瘤抗原，
大量扩增后回输给患者。 与TME关系： CAR-T等在血液瘤中效果显著，但在实体瘤面临巨大挑战，核心障碍就是TME： 归巢障碍： 改造细胞难以有效浸润到实体瘤内部。 抑制性环境： 进入TME的细胞易被抑制性细胞、因子和代谢环境耗竭或失活。 靶抗原异质性和丢失： TME压力可能导致抗原丢失。 应对策略： 开发新一代CAR-T（如装甲CAR-T分泌细胞因子抵抗抑制）、联合ICI、靶向TME改造等。 癌症疫苗： 机制： 将肿瘤抗原（蛋白、肽、核酸、细胞等）递送给免疫系统，
旨在诱导或增强针对肿瘤的特异性T细胞反应。 与TME关系： 疫苗产生的效应T细胞需要克服TME的抑制才能发挥作用。
单用效果常不理想，常需与ICI等联用以打破免疫抑制。 溶瘤病毒： 机制： 利用能选择性在肿瘤细胞内复制并裂解细胞的病毒，直接杀伤肿瘤，
同时释放肿瘤抗原和危险信号（DAMPs），引发原位“疫苗接种”效应，刺激抗肿瘤免疫。 与TME关系： 能有效将“冷肿瘤”转化为“热肿瘤”，重塑TME（增加免疫细胞浸润、
改善免疫抑制）。常与ICI联用，效果更佳。 细胞因子疗法： 机制： 直接给予免疫刺激性细胞因子（如IL-2, IFN-α）来激活免疫系统。 与TME关系： 能激活免疫细胞，但全身毒性大，且可能同时激活抑制性通路。
局部给药或工程化改造细胞因子是发展方向。
第三部分：临床篇 - 挑战、生物标志物与联合策略
临床疗效与挑战： 显著成功： ICI（如抗PD-1/PD-L1）在多种晚期实体瘤
（黑色素瘤、肺癌、肾癌、头颈癌等）中取得了革命性的长期生存获益，部分患者甚至达到临床治愈。 主要挑战： 应答率有限： 仅部分患者对单药ICI有效（通常20-40%），“冷肿瘤”患者响应差。 原发性耐药： 部分患者对治疗无反应。 获得性耐药： 初始有效患者后期出现疾病进展。 免疫相关不良反应： 免疫系统过度激活导致自身组织损伤，需要及时识别和管理。 实体瘤中过继细胞疗法疗效受限： 主要受制于TME屏障。 预测疗效的生物标志物（基于TME）： PD-L1表达： 最广泛应用的标志物（尤其在NSCLC），但非绝对，存在阈值争议和空间/时间异质性。 肿瘤突变负荷： 高TMB通常与更多新抗原产生相关，可能预测对ICI更好的反应（如MSI-H/dMMR肿瘤）。 肿瘤浸润淋巴细胞： 特别是CD8+ T细胞的密度、位置和功能状态（“热肿瘤”通常预后更好）。 基因表达谱： 评估TME整体免疫状态（如T细胞炎症基因标签）。 微生物组： 肠道菌群组成被证明能影响ICI疗效。 多组学整合分析： 结合基因组、转录组、蛋白组、空间组学等数据，构建更精准的预测模型是未来方向。 克服耐药与提高疗效的核心策略：联合治疗（靶向TME多维度） ICI + ICI： 如抗PD-1 + 抗CTLA-4（已在黑色素瘤、肾癌等获批），靶向不同免疫检查点，
协同增强T细胞活性，但也增加irAE风险。 ICI + 靶向治疗： 抗血管生成药物： 如贝伐珠单抗，可改善血管正常化，促进免疫细胞浸润，调节免疫抑制性TME。 靶向致癌信号通路： 如MAPK抑制剂、PARP抑制剂等，可能直接杀伤肿瘤释放抗原，
或调节TME免疫特性。 ICI + 化疗/放疗： 化疗： 诱导免疫原性细胞死亡，释放抗原和危险信号；清除抑制性细胞（如MDSCs）。 放疗： 产生“远隔效应”，重塑局部和全身TME。需要优化剂量、分割和照射部位。 ICI + 溶瘤病毒： 溶瘤病毒原位激活免疫，ICI解除抑制，强效协同。 重塑TME： 靶向抑制性细胞： 如清除MDSCs、重编程TAMs（从M2向M1）。 调节代谢： 如IDO抑制剂（效果不佳）、靶向腺苷通路、改善缺氧等。 靶向细胞外基质： 如LOX抑制剂、HA酶等，降低物理屏障，改善药物和免疫细胞浸润。 细胞因子/趋化因子调控： 如加入激动剂（CD40, OX40, GITR）或拮抗剂（TGF-β, CCR4）。 过继细胞疗法优化： 开发抵抗TME抑制的下一代CAR-T/TCR-T（局部递送、联合ICI、靶向TME改造药物）。 总结与展望 TME是核心战场： 深刻理解TME的复杂性和异质性是理解免疫治疗疗效差异、耐药机制的关键。 免疫治疗是革命性武器： 以ICI为代表的免疫治疗改变了癌症治疗格局，带来了长期生存的希望。 挑战巨大： 应答率、耐药性、毒性、实体瘤疗效提升仍是亟待解决的难题。 联合策略是出路： 单一疗法难以克服TME的多重屏障，基于TME特征设计的、
个体化的联合治疗方案是未来的主要方向。 精准免疫治疗： 依赖于更强大的生物标志物（整合TME多维度信息）
来筛选最可能获益的患者，避免无效治疗和过度毒性。 研究前沿： 空间多组学技术解析TME结构、微生物组与免疫治疗、
新型免疫靶点（如TIGIT, LAG-3, TIM-3）、双特异性抗体、个性化新抗原疫苗、
更智能的细胞疗法、人工智能辅助诊疗等。 从基础研究深入解析TME的构成、动态变化和免疫调控机制，
到临床实践中利用这些知识开发新型免疫疗法、优化联合策略并实现精准医疗，
这条“从基础到临床”的道路充满挑战但也充满希望，持续推动着癌症免疫治疗向前发展，
最终目标是让更多癌症患者受益。
转载本文请联系原作者获取授权，同时请注明本文来自许培扬科学网博客。
链接地址：https://wap.sciencenet.cn/blog-280034-1489042.html?mobile=1
收藏
