信号通路与肥胖有关
信号通路在肥胖发生发展中扮演核心角色，通过调控能量摄入、脂肪储存与消耗的平衡影响体重。
以下是主要信号通路及其机制的总结，分为四类便于理解：
⚖️ 一、能量摄入调控通路（食欲与饱腹感）
瘦素- JAK-STAT 通路 功能：瘦素（Leptin）由脂肪细胞分泌，作用于下丘脑神经元，抑制食欲并提升能耗110。 肥胖关联：长期高脂饮食导致“瘦素抵抗”——下丘脑 STAT3 磷酸化受阻，饱腹信号失效，食欲失控10。 治疗意义：恢复瘦素敏感性是抗肥胖药物研发方向（如 JAK 激酶激活剂）。 AgRP-LPC/LPA 通路 功能：下丘脑 AgRP 神经元激活后，促进血液中溶血磷脂酰胆碱（LPC）转化为溶血磷脂酸（LPA），
刺激大脑皮层引发进食行为9。 干预策略：抑制关键酶 ATX（将 LPC 转为 LPA），可显著减少暴食并减轻体重（小鼠实验）9。 GLP-1/GIP 通路 机制：肠道激素 GLP-1 通过 cAMP-PKA 通路增强饱腹感，当前药物司美格鲁肽即基于此通路开发5。
⚛️ 二、脂肪形成与储存通路
PI3K-AKT-mTOR 通路 双重角色： 中枢调控：激活下丘脑 PI3K 可抑制食欲并促进白色脂肪褐变（产热）2。 外周作用：激活脂肪细胞中 AKT2 会驱动脂肪合成，油酸（橄榄油主要成分）
通过 AKT2 增强脂肪前体细胞增殖，导致长期脂肪积累7。 矛盾点：抑制肝脏 AKT 可改善胰岛素敏感，但脂肪组织中激活 AKT 促肥胖。 Wnt-β-catenin 通路 抗脂肪生成：激活间充质干细胞中的 Wnt 信号，可抑制其分化为脂肪细胞，转而分化为骨细胞2。 临床意义：该通路失调与内脏脂肪异常堆积相关。
🔥 三、能量消耗与产热通路
AMPK 通路 能量感应器：低能量状态时激活 AMPK，促进脂肪酸氧化和产热（如通过 UCP1）12。 双向调控： 下丘脑 AMPK 促进食欲； 脂肪细胞 AMPK 促进产热但抑制脂肪分解（防过度耗能）2。 药物实例：二甲双胍通过肠道 AMPK 活化刺激 Lac-Phe（食欲抑制分子）生成5。 IL-27-p38 MAPK 通路 新发现：IL-27 直接靶向脂肪细胞，通过 STAT3 和 p38 MAPK 激活 UCP1，
驱动白色脂肪褐变，增加能耗3。 治疗潜力：肥胖者血清 IL-27 水平低，注射重组 IL-27 可减轻小鼠体重并改善胰岛素抵抗3。 p38 MAPK 通路（寒冷诱导） 产热枢纽：寒冷刺激通过 p38 MAPK 激活棕色脂肪，促进 UCP1 表达；
抑制 p38 会阻断产热基因（如鸢尾素作用）2。
🧬 四、新型治疗靶点通路
GPR45-Gαs 纤毛定位通路 机制：GPR45 将 Gαs 转运至下丘脑神经元纤毛内，激活 ADCY3-cAMP，
传递饱腹信号；若定位失败（基因突变），则持续饥饿感导致肥胖4。 意义：靶向 GPR45 定位功能（而非传统 GPCR 激活），为药物设计提供新思路4。 Lac-Phe 通路（二甲双胍下游） 功能：运动或二甲双胍刺激肠道生成 Lac-Phe，通过脑肠轴抑制食欲5。 优势：相比 GLP-1 类药物，该通路减肥更温和，减少肌肉流失风险。
💎 核心总结
能量失衡是核心：肥胖本质为能量摄入 > 消耗，信号通路通过食欲、脂肪生成、
产热三层面调控该平衡17； 治疗新靶点爆发：传统通路（如瘦素）面临抵抗问题，而 IL-27 直接靶向脂肪产热、
GPR45 纤定位饱腹信号、Lac-Phe 脑肠轴抑制食欲等新机制，为药物开发开辟新途径345； 多靶点协同必要：单一通路干预常受限（如 AMPK 的双向性），未来需联合调控
（如 GLP-1 激动剂 + 产热激活剂）25。 信号通路研究正推动肥胖治疗从“少吃多动”迈向精准代谢调控时代，
未来药物或实现“躺平燃脂”（如 IL-27）与“无饥减重”（如 GPR45 定位剂）并存34。
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