胰腺癌转移的分子机制极其复杂，涉及癌细胞自身特性的改变、与肿瘤微环境的相互作用以及全身性因素。
它是导致胰腺癌（尤其是胰腺导管腺癌）预后极差的主要原因（超过80%的患者在诊断时已发生转移，
约90%的患者最终死于转移性疾病）。以下是其关键分子机制：
上皮-间质转化：
核心机制： 这是癌细胞获得侵袭和迁移能力的初始关键步骤。癌细胞失去上皮细胞特性
（如细胞间粘附、极性），获得间质细胞特性（迁移性、侵袭性、抗凋亡）。 关键分子： 转录因子： Snail, Slug, Twist, ZEB1/ZEB2 是主要驱动因子，它们抑制上皮标记物
（如E-cadherin）的表达，促进间质标记物（如N-cadherin, Vimentin）的表达。 信号通路： TGF-β信号通路是EMT的主要诱导者。其他通路如Wnt/β-catenin, Notch, Hedgehog,
NF-κB也参与调控EMT。 生长因子： HGF, EGF, FGF等可通过其受体激活下游信号通路诱导EMT。
肿瘤微环境的协同作用：
胰腺癌间质： 胰腺癌以富含致密的结缔组织增生性间质为特征，主要由癌相关成纤维细胞、
免疫细胞、内皮细胞和大量细胞外基质组成。 癌相关成纤维细胞： CAFs是间质的主要细胞成分，被癌细胞激活。 分泌促转移因子：HGF, EGF, FGF, TGF-β, SDF-1/CXCL12等，直接刺激癌细胞增殖、
迁移、侵袭和EMT。 重塑ECM：分泌胶原蛋白、纤连蛋白、透明质酸等，形成物理屏障阻碍药物输送，
同时也为癌细胞迁移提供路径；分泌基质金属蛋白酶降解基底膜和ECM，为侵袭开路。 介导免疫抑制：招募调节性T细胞、髓系来源抑制细胞等抑制性免疫细胞，抑制抗肿瘤免疫应答。
细胞外基质重塑：
基质金属蛋白酶： 由癌细胞和CAFs分泌（如MMP2, MMP7, MMP9, MMP14），
降解IV型胶原（基底膜主要成分）和其他ECM成分，促进侵袭和血管生成。 赖氨酰氧化酶： LOX家族酶交联胶原，增加基质硬度和密度，不仅促进侵袭，
还激活癌细胞内的促转移信号通路（如FAK/Src, PI3K/Akt）。 透明质酸： 大量积累形成水凝胶样结构，增加间质液压，压缩血管，阻碍药物输送和免疫细胞浸润，
同时促进癌细胞迁移。 免疫细胞： 肿瘤相关巨噬细胞、髓系来源抑制细胞、中性粒细胞等可分泌促炎和促转移因子
（如TNF-α, IL-6, IL-8, VEGF），促进EMT、血管生成、侵袭和免疫逃逸。
驱动基因突变和信号通路异常激活：
KRAS突变 ( >90%)： 是最核心的驱动事件。持续激活的KRAS信号通过其下游效应通路（如RAF/MEK/ERK, PI3K/AKT/mTOR, RALGDS）促进细胞增殖、存活、代谢重编程、EMT、侵袭和微环境重塑。 TP53突变 (50-75%)： 导致基因组不稳定、细胞周期检查点失效、抗凋亡能力增强，促进侵袭转移。 CDKN2A失活 (约90%)： 导致细胞周期失控。 SMAD4失活 (约50%)： 影响TGF-β信号通路。在早期，TGF-β有抑癌作用；
在晚期，SMAD4缺失使癌细胞逃避TGF-β的生长抑制，同时仍能响应TGF-β诱导的
促转移效应（如EMT、免疫抑制）。 异常激活的信号通路： 除了KRAS下游通路，Hedgehog, Wnt/β-catenin, Notch, JAK/STAT, NF-κB等
通路在胰腺癌中也常异常激活，共同促进转移表型。
血管生成和血管侵袭：
癌细胞分泌促血管生成因子（主要是VEGF），诱导肿瘤内形成新血管。 这些新生血管通常结构异常、渗漏，为癌细胞进入血液循环提供通道。 癌细胞可以直接侵入血管壁进入血液。 淋巴管生成和淋巴转移： 癌细胞分泌VEGF-C, VEGF-D等，诱导肿瘤周围淋巴管增生。 癌细胞侵入淋巴管，通过淋巴系统转移至区域淋巴结。
神经浸润：
胰腺癌特别容易沿着神经侵袭生长，是局部扩散和复发的重要途径，也可能与远处转移相关。 涉及神经营养因子（如NGF, BDNF）及其受体（TrkA, p75NTR）在癌细胞和神经上的表达，
以及神经周围微环境的相互作用。 循环肿瘤细胞和转移定植： 存活： 进入循环的癌细胞需要抵抗失巢凋亡和血流剪切力。抗凋亡蛋白（如Bcl-2家族）、
整合素介导的锚定、与血小板或白细胞形成聚集体有助于其存活。 外渗： CTCs通过粘附分子（如选择素、整合素）粘附到远处器官微血管内皮，
并通过分泌MMPs降解基底膜外渗到组织间隙。 定植： 这是转移过程中效率最低的步骤。癌细胞需要在陌生的远处微环境中存活并增殖形成转移灶。
这需要： 适应新环境： 可能发生间质-上皮转化或保持干细胞特性。 形成转移前微环境： 原发灶分泌的因子（如外泌体携带的miRNA、蛋白、促炎因子）
可预先到达特定器官，招募骨髓来源细胞、激活局部基质细胞，营造适合癌细胞定植的“土壤”。 肿瘤干细胞： 具有自我更新和分化潜能的CSCs被认为在转移起始和耐药中起关键作用。
代谢重编程：
胰腺癌细胞（尤其在KRAS驱动下）表现出独特的代谢特征以满足其快速增殖和转移的能量
及生物合成需求（如Warburg效应增强、谷氨酰胺代谢依赖、自噬激活、脂质代谢改变）。 代谢产物（如乳酸）也可酸化微环境，促进侵袭转移和免疫抑制。 表观遗传调控： DNA甲基化、组蛋白修饰、非编码RNA（尤其是microRNA和lncRNA）的异常表达，
在不改变DNA序列的情况下调控转移相关基因（如抑癌基因沉默、促转移基因激活）。
总结：
胰腺癌转移是一个高度动态、多步骤、受多因素调控的“级联反应”。它始于原发灶内癌细胞
在驱动基因突变（尤其是KRAS）和异常信号通路作用下获得侵袭性（主要通过EMT），
在富含CAFs和致密ECM的促转移微环境的支持下，突破基底膜和细胞外基质屏障。
癌细胞通过血管、淋巴管或沿神经侵入循环系统，作为CTCs在血液中存活，最终在特定远处器官
（主要是肝、肺、腹膜）的转移前微环境的“迎接”下，外渗、定植并增殖形成转移灶。
这一过程涉及复杂的分子网络相互作用、细胞可塑性、代谢适应和免疫逃逸。
理解这些分子机制对于开发：
早期诊断生物标志物： 检测循环肿瘤细胞、循环肿瘤DNA、外泌体等。 新的治疗靶点： 靶向EMT、CAFs、ECM重塑、特定信号通路（KRAS下游）、免疫检查点、代谢等。 克服耐药性： 转移灶往往对治疗更耐药，理解其机制有助于设计联合疗法。 预防转移的策略： 如干预转移前微环境的形成。
目前针对转移性胰腺癌的治疗仍然极具挑战性，深入研究和靶向这些复杂的分子机制是改善患者预后的关键方向。 主要参考文献领域与研究期刊： 核心综述与机制研究： Nature Reviews Cancer Cancer Cell Cell Nature Science Genes & Development Gastroenterology Gut Journal of Clinical Oncology (部分转化研究) Clinical Cancer Research Cancer Research Oncogene EMBO Journal Proceedings of the National Academy of Sciences (PNAS) 肿瘤微环境/间质： Cancer Discovery Cell Reports Journal of Experimental Medicine Nature Communications Science Translational Medicine Matrix Biology (侧重ECM) 转移/EMT/CTC： Nature Reviews Clinical Oncology Cancer Cell Cell Reports Clinical & Experimental Metastasis Cancer Research 代谢： Cell Metabolism Nature Metabolism Cancer & Metabolism 免疫： Nature Immunology Immunity Journal for ImmunoTherapy of Cancer Cancer Immunology Research 转化医学/治疗： Cancer Discovery Science Translational Medicine Journal of Clinical Oncology Lancet Oncology Clinical Cancer Research 一些关键领域的高影响力综述或论文（示例，需通过PubMed等检索最新进展）： KRAS信号与胰腺癌: Nature Reviews Cancer 上的综述经常更新。 胰腺癌微环境: Cancer Cell, Nature Reviews Cancer 有专门综述。 EMT在癌症转移中的作用： Nature Reviews Molecular Cell Biology, Genes & Development
上的经典和更新综述。 胰腺癌代谢: Cell Metabolism, Cancer Discovery 相关综述。 胰腺癌转移的临床前模型与机制: Gut, Gastroenterology, Cancer Research 等刊物的研究论文。 胰腺癌免疫微环境与治疗： Nature Reviews Immunology, Cancer Cell 相关综述，
以及 New England Journal of Medicine, Lancet Oncology 的临床试验结果。 了解胰腺癌转移的分子机制是个不断发展的领域，新的发现层出不穷。
以上列出的机制和参考文献领域是当前研究的核心框架。
转载本文请联系原作者获取授权，同时请注明本文来自许培扬科学网博客。
链接地址：https://wap.sciencenet.cn/blog-280034-1488411.html?mobile=1
收藏
