急性髓系白血病

定义急性髓系白血病(acutemyelocyticleukemia，AML)包括所有非淋巴细胞来源的急性白血病。急性髓系白血病是造血系统的髓系原始细胞克隆性恶性增殖性疾病。是一个具有高度异质性的疾病群，它可以由正常髓系细胞分化发育过程中不同阶段的造血祖细胞恶性变转化。病因白血病的病因和发病机制非常复杂，尽管这一领域的研究已经取得了很大的进展，但白血病的病因仍未被完全了解。

目前普遍认为，绝大多数白血病是环境因素与细胞的遗传物质相互作用引起的。 1、急性髓系白血病的发生与电离辐射有关，如各种射线，有报道1945年日本广岛和长崎两地原子弹受害幸存者中CML发病率明显高于其他人群并持续数十年的事实可以肯定辐射损伤是CML的致病原。 2、化学物质如油漆、苯、染发剂等通过对骨髓损害，也可诱发白血病。最近北京的一份调查报告发现许多儿童白血病患者在半年来均做过室内装饰。 3、细胞毒药物致病：急性白血病与口服氯霉素可能有关，其它尚有氨基比林、安乃近、磺胺类、保泰松等。 4、病毒感染：近十年来的研究提示白血病很可能是病毒引起的。病毒引起禽类、小鼠、大鼠、豚鼠、猫、狗、牛、猪、猴的白血病，此外，目前认为C类RNA肿瘤病毒与人类白血病的病因有关。 5、遗传因素：文献报道先天性痴呆样愚型发生白血病较正常儿童高15-20倍，有少数家族性和先天性白血病。

诊断标准英法美协诊断标准英法美协作组（FAB协作组）于1976和1985年先后提出了AML的形态学诊断标准及修改建议，1991年又增补一特殊亚型，即AML微分化型，先介绍如下。 （1）M0（急性髓系白血病微分化型）：骨髓中原始细胞≥90%（NEC），胞浆大多透亮或中度嗜碱，无嗜天青颗粒及Auer小体，核仁明显，类似ALL—12型，细胞化学过氧化酶及苏丹黑B染色<3%；免疫表型髓系标志CD33及(或)CD13可阳性。淋系抗原阴性，但可有CD7+，TdT+;电镜髓过氧化酶（MPO）阳性。 （2）M1（急性白粒细胞白血病未化型）；原粒细胞（I+II型）≥90%(NEC),其中至少有3%的原粒细胞过氧化酶或苏丹黑染色阳性，早幼粒细胞以下的各阶段粒细胞或单核细胞<10%。 （3）M2（急性粒细胞性白血病部分分化化型）：原粒细胞（I+II型）占30%-89%（NEC），早幼粒细胞一下至中性分叶核粒细胞>10%，单核细胞10%时，亦属此型。 （4）M3（急性早幼粒细胞白血病）；骨髓中以异常的多颗粒早幼粒细胞为主。 （5）M4（急性粒单核细胞白血病）：有下列多种情况。 1)骨髓原始细胞>30%（NEC），原粒细胞加早幼、中性中幼及其他中性粒细胞占30%--79%,不同成熟阶段的单核细胞（常为幼稚及成熟单核细胞）>20%。 2)骨髓象如上所述，外周血中单核细胞系（包括原始、幼稚及成熟单核细胞）≥5X109/L。 3)骨髓象如上所述，外周血单核细胞系<5×109/L，而血清溶菌酶以及细胞化学支持单核细胞数量显著者。 4)骨髓象类似M2，而单核细胞系>20%，或血清溶菌酶超过正常（11.5±4）mg/L，的3倍，或尿溶菌酶超过正常（2.5mg/L）的3倍。 5)骨髓象类似M2，而外周血单核细胞系≥5×109/L时亦可划分为M4。M4EO（急性粒单核细胞白血病伴嗜酸粒细胞增多）：除具有上述M4个性特点外，骨髓嗜酸粒细胞>5%（NEC），其形态除有典型的嗜酸颗粒外，还有大而不成熟的嗜碱颗粒，核常不分叶，细胞化学氯乙酸脂酶及PAS染色明显阳性。 （6）M5（急性单核细胞白血病）：又分为两种亚型。 M5a:骨髓原单核细胞I+II型≥80%（NEC）。 M5b:骨髓原单核细胞I+II型<80%（NEC），其余为幼稚及成熟单核细胞等。 （7）M6（红白血病）：骨髓原始细胞（原粒细胞或原单核细胞，NEC）I+II型≥30%，红细胞系≥50%。 （8）M7（急性巨核细胞白血病）：骨髓原巨核细胞≥30%，如原始细胞呈未分化型，形态不能确定时，应做电镜血小板过氧化物酶活性检查，或用血小板膜糖蛋白IIb/Ⅲa或ⅧR；Ag以证明其为巨核细胞系。如骨髓干抽，有骨髓纤维化，则需骨髓活体组织检查。用免疫酶标记技术证实有巨核细胞增多。 注：原始细胞：指不包括原始红细胞及小巨核细胞，原始细胞包括Ⅰ型和Ⅱ型，Ⅰ型为典型原始细胞，Ⅱ型胞质可出现少许细小嗜天颗粒。核质比例稍低，其他同Ⅰ型原始细胞。

WHO分型标准急性髓性白血病（AML）是髓系原始细胞克隆性增生疾病，随着医学科学的迅速发展，其诊断和治疗有了长足的进步。近年世界卫生组织（WHO）组织了100多位国际著名血液病理学家、临床及相关专家，基于寻证医学、临床和病理学研究的的新成果，制定了新的造血系髓性疾病的分型[2]。综合细胞形态学、免疫标记、细胞基因学及临床特征，WHO的AML分型命名如下： 1、AML伴重现性遗传学异常 AML伴t（8；21）（q22；q22），（AML1/ETO） 急性早幼粒细胞白血病伴t（15；17）（q22；q11~22），（PML/RARa）及变异型 AML伴骨髓异常嗜酸细胞和inv（16）（p13;q22）或t（16；16）（p13;q22），（CBFβ/MYH11） AML具有11q23（MLL）异常 2、AML伴多系病态造血 有MDS或MDS/MPD史 无MDS或MDS/MPD史，但具有二和二系以上病态造血（病态细胞≧50%） 3、治疗相关的AML和MDS 烷化剂相关的 拓扑异构酶II抑制剂相关的 其他型 4、不伴特殊细胞遗传易位的AML,非特殊型(沿用FAB分类) AML，微分化型(M0) AML，未成熟型(M1) AML，伴成熟型(M2) 急性粒-单核细胞白血病（M4） 急性单核细胞白血病(M5) 急性红白血病（(M6） 急性原始巨核细胞白血病(M7) 急性嗜碱性粒细胞白血病 急性全髓增殖性疾病伴骨髓纤维化（acutepanmyelosiswithmyelofibrosis） 髓系肉瘤WHO与FAB的不同点1、诊断AML时，FAB要求骨髓原始细胞数≥30%,而WHO则为原始细胞数≥20%； 2、伴有特殊染色体类型AML如t(15;17)、t(8;21)、inv(16)和t(16;16)等诊断时除单独列出外，BM(骨髓)原始粒细胞可≤20%； 3、由MDS或MPD(骨髓增殖性疾病)转化而来及治疗相关性AML(TreatmentrelatedAML)单独列出； 4、免疫表型需用单克隆抗体,常用的特异单抗有:造血干/祖细胞为CD34、HLA-DR；粒细胞为MPO、CD13、CD15、CD33、CD117；单核细胞为CD14等； 5、增加了AML新的病谱。MICM分型急性髓系白血病需要完善MICM分型，即细胞形态学分型、免疫学分型、细胞遗传学分型和分子生物学分型。 （1）细胞形态：形态学是AML分型的基础，分为：M0，M1，M2，M3，M4，M5，M6，M7。M0～M3都以粒细胞为主，粒细胞分化程度不同；M4显示同时具有不同程度的粒单细胞；M5单核细胞占优势；M6红系细胞占优势；M7为巨核细胞白血病。 （2）细胞化学染色   POX：过氧化酶；PAS：糖原；NAS-DCE：氯乙酸AS-D萘酚酯酶，特异性酯酶；NAS-DAE：乙酸AS-D萘酚酯酶，特异性酯酶；NAP：中性粒细胞碱性磷酸酶 （3）细胞免疫分型检查：流式细胞分析    （4）细胞遗传学检查和分子生物学检查 近年发现，大部分白血病存在某种染色体易位，产生新的融合基因，编码新的融合蛋白。利用这些标志可以诊断不同类型的白血病。特殊染色体异常往往同时有特征性的形态学异常和独特的临床特点，了解这些特点更有利于对白血病进行准确的诊断和治疗。预防根据流行病学的统计，中国白血病的自然发病率为3/10万～4/10万，并成增长趋势。全国目前有400万名白血病患者，每年新增约4万名白血病患者，其中2万多名是儿童，而且以2～9岁的儿童居多，其中城市白血病患儿比例占1/3，导致城市白血病患儿增多的罪魁祸首不排除家庭装修造成的污染。因为装修中常用的黏合剂、涂料、地板砖、夹板等材料会释放出甲醛、铅、苯等有毒物质，对人体的血液系统造成损害，抵抗力较弱的人就容易引发白血病。有关部门曾对装修的住宅进行过测定，结果污染浓度高于室外10～15倍，装修热所造成的环境污染可能是导致城市白血病患儿增多的原因之一。 因此建议简单装修，装修住宅最好选用符合环保要求对人体无害的材料，入住前最好开窗通风一周以上，请室内环境监测部门进行监测，合格后再入住，一旦出现不明原因的出血、低烧、关节痛、头晕等症状就要到医院进行检查。 其次，注意饮食卫生。因为含有化肥、农药的蔬菜水果等食物，食用后经消化吸收进入血液，容易破坏骨髓的正常造血功能，从而发病。所以，蔬菜、水果食用前要清洗干净，把化肥农药的残留量降至最低限度。 第三，不要滥用药物。使用氯霉素、细胞毒类抗癌药、免疫抑制剂等药物时要小心谨慎，必须有医生指导，切勿长期使用或滥用。此外，尽量少用或不用染发剂。美国研究人员发现使用染发剂（尤其是大量使用）的女性，患白血病的危险是普通人的3.8倍。经常接触染发剂的理发师、美容师、整容师也有潜在危害。 第四，避免辐射。一项最新研究发现，开灯睡觉的儿童或者自然睡眠模式受人造光线干扰的人，患癌症的可能性比平常人要大。最近，研究人员在伦敦举行的儿童白血病大会上提出，儿童白血病发病率增多与夜晚暴露在灯光下有关系。因此，一上床睡觉，人们就应该把灯关掉，直到第二天早晨醒来。还应注意远离高压线、变电站及正在使用的微波炉等。 最后一条，就是多运动，中医讲“正气存内，邪不可干”，意思是说人体正气（即免疫力）充足了，病邪就不容易侵犯人体。而增强正气的最有效的方法就是多运动。并发症1、感染 AML患者的医院感染率明显高于全院住院患者平均医院感染发病率。这是由于AML患者本身白细胞质量差，导致自身抵抗力下降造成的。而诱导阶段医院感染率明显增高，除了自身抵抗力低下外，主要是由于高强度细胞毒性化疗药物的应用造成骨髓抑制，导致正常粒细胞数量进一步减少甚至缺乏。糖皮质激素的应用使免疫功能受到进一步损伤，加之广谱抗生素的广泛使用影响肠道合成B族维生素和人体蛋白代谢，减弱了组织抵抗力，导致体内微生态失衡等因素所致。 医院感染发生时间以住院10天以上为常见，特别是化疗后2~3周多见，要特别注意患者的体温改变；口腔黏膜有无充血、溃疡；咳嗽咯痰的性质；肺部体征的变化和血象、痰培养、胸片的检查以及排便性状、肛周有无脓肿等。给予肠道消毒包括口服抗菌药物、低菌饮食、加强口腔和肛周护理、严格无菌操作等对预防医院感染有一定的作用。 病原菌以细菌感染为主，真菌感染次之，尚有部分疑似真菌感染或合并真菌感染的病例无病原学诊断依据，而临床治疗有效。AML患者由于疾病本身、化疗、免疫抑制剂及抗菌药物的使用，导致体内微生态失衡，极易并发真菌感染，特别是深部真菌感染，一旦发生患者预后也较差。真菌感染常继发于细菌感染及广谱抗生素应用后，且临床表现缺乏明显的致病特征，易被漏诊、误诊考虑合并真菌感染应早期、足量使用抗真菌药物，同时参照细菌培养及药敏结果，将广谱抗生素改为窄谱抗生素，在病情许可的情况下，应适当延长化疗间歇及减少化疗剂量。应用丙种球蛋白可提高机体的非特异性免疫，亦有助于提高抗感染的作用。 此外，提高医护人员素质，把好消毒灭菌关，加强病室内清洁消毒，保持病房干燥，改善室内空气洁净度，做好患者及家属的基本卫生、清洁、消毒、隔离知识的宣教，对预防和控制患者的医院感染也能起到事半功倍的作用。 2、出血 皮肤黏膜（鼻、口腔及牙龈）出血最常见，眼底、球结膜出血较易见，女性可有月经增多，血尿较少见，但镜下血尿不易被发现，严重的胃肠、呼吸道和颅内出血虽不多见却常是致死的原因。对于有出血倾向的患者无论有无凝血功能异常或者有无血小板减少均可使用止血敏和/或安络血(卡络磺钠)；饮食减少、使用广谱抗生素者应加用维生素K1；血小板计数小于10×109/L者必须输注，10-20×109/L者有出血症状时必须输注，20×109/L以上一般不需要输注。治疗目标急性髓系白血病的治疗模式是先诱导化疗，以期获得完全缓解（CR），缓解后再给予巩固、强化治疗，或选择择期行干细胞移植治疗。尽管如此，白血病的治疗追求个体化，也就是说要根据每个病人的具体情况（包括年龄、病情、身体状况、是否有其它系统疾病、经济条件、患者和家属的意愿）结合经治医院的条件和医护人员的技术水平，制定适合该病人的总体治疗策略和具体治疗方案，过程中酌情作相应调整。 AML诱导治疗达到完全缓解（CR）后，大剂量巩固和强化治疗在AML的后续治疗中有重要的地位，它在很大程度上决定了AML的持续缓解时间、生存率和复发时间，也就是说，CR后如果不进一步巩固、强化治疗，几乎百分之百早晚会复发，发生复发的时间和进一步巩固强化治疗的强度、密度等有很大的关系。抛开经济条件受限不能得到很好治疗的因素，现在的医学水平也注定了只能治好一部分AML病人，那部分治不好的，一部分确实是病情难治，还有一部分就是没有得到规范的治疗。根据现在的观点，CR后就应该尽快给予巩固、强化治疗，而且要求强化治疗要有足够的强度。采用这样的治疗，20～45%达到CR的患者长期无病生存[1]. 异基因造血干细胞移植是目前最有可能根治白血病的方法，异基因造血干细胞移植治疗AML，长期无病生存率（DFS）在50%左右。和疗效关系密切的因素是病例和供者的选择、移植的时机、移植医院的水平等。同胞供者HLA（指人类白细胞抗原）相合的移植，第一次完全缓解期进行的移植，长期DFS能高达45～70%，复发早期或第二次缓解期进行，DFS20～35%，难治或复发病例DFS10～15%，诱导缓解治疗无效病例进行移植，DFS21～43%。

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