糖尿病与衰弱相互作用，可能涉及胰岛素抵抗、慢性炎症、氧化应激等共同病理生理机制。糖尿病会增加患衰弱的风险，而衰弱可促使糖尿病患者出现心血管事件、住院、失能、死亡等不良预后。糖尿病与衰弱并存，已成为促进健康老龄化极具挑战性的问题。文章介绍了衰弱与糖尿病的流行现状；胰岛素抵抗、血糖异常及降糖药物对衰弱的可能影响；并总结了衰弱对糖尿病患者不良预后，如不良心血管事件、死亡率、住院与失能、血糖控制影响的相关证据，为促进衰弱与糖尿病患者的规范化管理提供参考。

一、衰弱与糖尿病的

流行病学

随着社会老龄化的加剧，老年糖尿病患者的数量在迅速增长。2020年第7次人口普查数据显示，我国≥60岁人口为2.64亿（18.70%），其中约30%老年人患糖尿病。糖尿病持续的高血糖状态会对全身各系统产生影响，导致多器官功能受损。衰弱是增龄相关的常见老年综合征，其患病率因地区、人群、诊断标准等不同而波动较大。一项纳入62个国家研究人群的Meta分析报告，60~69、70~79、80~89及≥90岁人群衰弱的患病率分别为16%、20%、31%、51%。可以看到，衰弱的患病率随着年龄增长而逐步升高。衰弱会导致老年人不良健康结局如跌倒、认知功能下降、住院和死亡的发生风险增加。糖尿病与衰弱发生风险增加有关，有调查发现社区老年糖尿病患者衰弱患病率为20.1%，衰弱前期患病率达49.1%。糖尿病患者与非糖尿病患者相比，发生衰弱的风险高1.6倍，衰弱与糖尿病关系密切。

二、糖尿病对衰弱的影响

1. 胰岛素抵抗与衰弱：老年糖尿病患者多存在胰岛素抵抗，在糖尿病患者中，胰岛素抵抗常与代谢综合征并存，患者多有超重或肥胖，蛋白质、脂质、血糖等代谢失衡。西班牙一项纳入1 499例≥60岁老年患者的前瞻性队列研究显示，随访3.5年后，胰岛素抵抗与衰弱显著相关；同时，存在代谢综合征的患者衰弱发生风险更高，其中腹型肥胖与衰弱发生风险增加显著相关。骨骼肌是胰岛素作用的主要部位，胰岛素参与调节骨骼肌蛋白质的合成与分解，而胰岛素抵抗患者的蛋白质合成受到抑制，进一步影响骨骼肌肉质量和功能。另一方面，胰岛素抵抗的患者，其血糖调节受到影响，过高的血糖使晚期糖基化终产物（advanced glycation end-products，AGEs）增加，与蛋白质交联，使泛素蛋白酶体受到抑制，氧化后的蛋白质水解下降，从而引起蛋白质的代谢紊乱，受损蛋白质增加。

2. 高血糖、低血糖与衰弱：血糖异常（高血糖和低血糖）增加衰弱的患病风险。糖尿病持续的高血糖状态使晚期AGEs生成增加，AGEs在血管、肌肉、骨骼、关节等多个系统积累，并通过与晚期AGEs受体（soluble receptor for advanced glycation end-products，RAEG）结合，激活多种信号通路。通过激活NADPH氧化酶和线粒体途径增加ROS的水平，使氧化应激加重。核转录因子NF-κB参与炎症、免疫、细胞黏附和细胞凋亡等多种病理生理过程，NF-κB的激活导致IL-6、IL-8、TNF-α等促炎因子水平升高。多种因素相互作用，最终导致糖尿病相关血管功能障碍、骨骼肌功能下降、神经病变等，促使衰弱的发生^[7, 8]。与正常老年人相比，衰弱老年人血清中AGEs可溶性受体水平明显升高，是死亡的独立预测因子。研究显示，AGEs的非侵入性生物标志物皮肤自体荧光（AGEs在皮肤的积累）与躯体衰弱、衰弱指数相关。

除了高血糖，在老年人群中更应注意低血糖。低血糖是糖尿病的一种隐性并发症，血糖调节异常、胰岛素分泌异常、降糖治疗不恰当都可引起低血糖，低血糖可导致糖尿病患者发生衰弱的风险增加。一项糖尿病相关的纵向队列研究平均随访了2.68年，发现有低血糖经历的患者与无低血糖经历的患者相比，发生衰弱的风险升高近60%（HR=1.599；95%CI：1.14~2.42），且发生低血糖的频率越高，衰弱的发生风险越高（HR=2.276；95%CI：1.13~4.58）。低血糖的患者往往依赖程度更高，当糖化血红蛋白<6.0%时失能的风险也更高。但低血糖导致衰弱的机制还不是很明确，其可能的机制是低血糖引起意识模糊或反复的轻微亚临床脑损伤，损伤累积，最终导致功能减退、认知功能障碍、跌倒风险增加，促进衰弱的发生。

过高和过低的血糖都会使衰弱发生的风险增加，我们应个体化制定糖尿病合并衰弱患者的血糖控制目标，使利益最大化，风险最小化。

3. 降糖药物与衰弱：降糖药物的使用在衰弱的发生、发展过程中可能具有一定作用。其机制可能主要是引起血糖异常波动、体重增加。胰岛素和胰岛素促泌剂是引起老年糖尿病患者发生低血糖的最常见药物。有横断面研究显示，胰岛素注射是老年糖尿病患者衰弱的独立危险因素。糖尿病持续的时间越长，胰岛β细胞的破坏越严重，因此对胰岛素的需求就越大，尽管胰岛素能更好地控制血糖，但却能更频繁地导致低血糖发作。较大的血糖波动是加重血管损伤和发生低血糖的危险因素，都会促进衰弱的发展。磺酰脲类药物主要通过刺激胰岛β细胞释放胰岛素降低血糖，若服用剂量不当，可发生低血糖甚至低血糖性昏迷。磺酰脲类降糖药还具有增加体重的不良反应。美国一项关于退伍军人的回顾性队列研究也观察到，在衰弱的糖尿病患者中有更多的患者使用胰岛素或磺酰脲类药物控制血糖。除此之外，老年糖尿病患者常合并多种共病以及糖尿病相关并发症，多重用药普遍，药物间不良反应增加，衰弱的发生风险升高。老年糖尿病患者的降糖方案应个体化，重点关注低血糖风险。

三、衰弱对糖尿病的影响

1. 衰弱与不良心血管事件、死亡率：糖尿病随着病程进展，患者常发生不良心血管事件（心肌梗死、卒中、心力衰竭、心绞痛），甚至死亡。患有衰弱的糖尿病患者的临床结局可能更差。一项纵向队列研究平均随访了3.14年后发现，衰弱前期以及衰弱的糖尿病患者与非衰弱糖尿病患者相比，死亡率、心血管疾病发生风险更高。而在糖尿病合并急性心肌梗死的住院患者中，半数以上的人存在不同程度的衰弱。Ida等的研究纳入565 039例平均年龄68岁的糖尿病患者，最短随访期半年，最长随访期12年，结果显示衰弱前期糖尿病患者的死亡率是非衰弱老年糖尿病患者的1.09倍（pooled HR=1.09，95%CI：1.01~1.17），衰弱糖尿患者死亡率是非衰弱糖尿病患者的1.35倍（pooled HR=1.35，95%CI：1.05~1.74）。美国一项退伍军人的回顾性队列研究也得到了相似的结果，该研究在调整了年龄、种族、民族、收入、住院史、合并症、糖尿病持续时间和血糖控制情况变量后，发现衰弱与老年糖尿病退伍军人的全因死亡率独立相关。因此，预防衰弱对于降低老年糖尿患者的死亡率、不良心血管事件至关重要。

2. 衰弱与住院、失能：衰弱的老人活动减少，躯体功能下降，易发生跌倒、失能以及住院。衰弱前期、衰弱都与糖尿病患者住院显著相关。在年龄亚组分析中，衰弱与住院的相关性与年龄无关，但在衰弱前期，只有年龄>60岁的亚组，才观察到与住院的显著相关性。这表明年龄越大衰弱前期患者住院风险更高。重视衰弱前期老年糖尿病患者具有重要临床意义。随访3.14年的队列研究发现，衰弱及衰弱前期的糖尿病患者住院以及入住ICU的风险也更高，随着住院的增加，患者的医疗保健花费也更高。另外，衰弱也可引起糖尿病患者躯体功能下降、跌倒风险增加。

3. 衰弱与血糖控制：老年糖尿病患者发生低血糖可能是衰弱风险的一个特别重要的因素，同样，衰弱可能使老年糖尿病患者更易发生低血糖。衰弱的老年人往往容易合并体质量减少、认知功能损害、失能以及肾功能不全等，这些因素增加血糖控制的难度，使糖尿病患者的血糖管理更加困难，易发生血糖波动，甚至严重低血糖。对于糖尿病合并衰弱的患者，应适当放宽血糖控制目标，个体化制定降糖方案，将低血糖的发生风险降至最低。我国老年糖尿病管理指南也提到，对于自我管理能力欠佳、有低血糖风险的患者，糖化血红蛋白目标范围可控制在7.0%~8.0%，而对于血糖控制有难度、从严格控制血糖获益有限、低血糖风险高的患者，糖化血红蛋白目标范围为8.0%~8.5%，但需要避免高血糖造成的损害。

综上，衰弱与糖尿病相互影响，糖尿病患者更易发生衰弱，而衰弱反过来增加糖尿病管理难度，二者并存使心血管事件、住院、死亡、跌倒、失能、低血糖等临床不良结局的风险增加。衰弱评估应纳入糖尿病管理的常规流程，制定个体化降糖方案，避免低血糖，对促进健康老龄化具有重要意义。

本文来源：中华全科医师杂志, 2022,21(6) : 505-508.

本文作者：邓传瑶 岳冀蓉

本文编辑：白雪佳