1  疾病模型的现实困惑

    我们承担了国家中医药管理局行业建设项目“中医药治疗手足口病临床方案与诊疗规律研究”（编号200907001-3）及深圳市科技局项目“手足口病表邪传里、逆传的标志界定和易传因素研究”（），在界定发病时属于“表邪”或“表证”的判断上遇到了困惑。因为多数患者并无“疹前期”，那么以出疹为首发者是“表证”还是“里证”？如是表证，无论外感病的“六经”、“卫气营血”和“三焦”辨证，其表证（或卫分证）中均无“疱疹”或“丘疹”的表现，那么它们就一定是里证吗？一般而言，“伏气温病”有“自里而外发”的特征，手足口病是一种“伏气温病”吗？显然，根据中医药理论，它不具备伏气温病的特征。此外，温病有“九传”之说，出疹是否为“由里出表”，抑或“由表入里”？都难以圆满解释。

    前科学哲学协会会长的美国明尼苏达大学哲学教授Ronald Giere，在《不谈规律之科学》（Science without Laws，芝加哥大学出版社，1999）中的论述：科学知识的核心要素是模型，而不是规律；模型是创造出来的，不是发现的；需要回答的经验性问题，不是理论是否为真，而是模型对于特定的样例（cases）是否适用。既然疾病的诊断模型是创造出来的，古人创造了外感病的“六经”、“卫气营血”和“三焦”辨证，我们能否进一步创造“出疹性疾病”的新辨证模型？而且，“表证”的概念是否可以商榷？“表证”的范围能否扩大？

2  表证范围的理论修订

2.1  外感病的其他传变模式  带着上述观点，我们检索了《黄帝内经》等古籍，发现除《素问·热论》有“六经传变”的说法外，外感病的传变模式还有以下几种：

2.1.1  《素问·皮部论》：“邪客于皮则腠理开，开则邪客于络脉，络脉满则注入经脉，经脉满则入舍于腑脏也。”说明外感病可以循“腠理→络脉→经脉→腑脏”由表入里。           

2.1.2  《灵枢·邪气脏腑病形》：“腠理开而中于邪，中于面则下阳明，中于项则下太阳，中于颊则下少阳，其中于膺背两胁，亦中其经，……故中阳则溜入经，中阴则溜入腑。”说明外感病也可以按“腠理→经脉（阳明、太阳、少阳）→腑脏”的顺序发展变化。

2.1.3  《素问·阴阳应象大论》：“故邪风之至，疾于风雨。故善治者治皮毛，其次治肌肤，其次治经脉，其次治六腑，其次治五脏。治五脏者，半生半死也。”说明我们可以根据“皮毛→肌肤→经脉→六腑→五脏”的顺序治疗外感疾病。

2.2  “新感入络”概念的提出  鉴于以上，我们应该根据《内经》的思想，构建一种“皮肤-经脉-脏腑”的传变假说，将“表证”的空间进一步扩大，以适应手足口病及其岀疹性病毒性疾病的诊疗需求。

2.2.1  根据定义，“表证”是相对于“里证”而言外邪侵袭体表和呼吸道而出现的证候。作为机体的主要护卫——皮肤是最重要的体表，因而“温邪”侵袭皮肤导致皮肤病变也是顺理成章的事情。尽管现行的“表证”诊断标准里不包括肌表的丘疹和疱疹等，但我们仍然提出：皮肤出疹属于表证范围。事实上，陆子贤在《六因条辨》中说：“斑为阳明热毒，点大而鲜；疹为太阴风热，点细而色红”；章虚谷也提出“斑从肌肉而出，属胃；疹从血络而出，属经。”说明出疹性疾病的“表里”问题确实值得商榷。

2.2.2  为了进一步说明这个观点，我们引用现代医学“肠道病毒感染致手足口病发病机制”的模型（图1），虽然肠道病毒的入侵途径是口腔和呼吸道（也包括密切接触和饮食），两次的病毒血症可以认为其发生在络脉和经脉，而皮肤、粘膜的病变应该是首当其冲。于是，我们我们提出手足口病的传变模型：“温邪外感，首犯太阴，顺传脾肺，逆传心肝。”（图2）

2.2.3  过去，“久病人络”是我们非常熟知的观点，它主要是针对内伤杂病而言。其实，我们从《内经》对经脉、络脉的阐述中，“新感”也是可以从络脉、经脉开始的，尤其对外感的出疹性疾病几乎是唯一可行的理论解释。疹发于肌表，或为邪入腠理（太阴风热），开合不利；或为邪结络脉，气滞血热（此病机尚未找到古人的类似论述，值得进一步研讨）。这是我们对“新感入络”的认识。

2.3  皮疹分布与经脉循行部位  在这个传变模型中，我们认为，温邪主要包括风热和湿热，而风热侵犯手太阴肺经，湿热侵犯足太阴脾经，故皮肤有丘疹和疱疹之分。那么，疹子为什么单单出现在手足口和臀部呢？现代医学没有给出解释，我们或许可以从经络学说来寻求答案。《灵枢·经脉》云：“肺手太阴之脉，……循前臂内侧前缘，入寸口，循鱼际，出拇指内侧端（少商）。”“大肠手阳明之脉，起于大指次指之端，循指上廉，出合谷两骨之间，上入两筋拇长伸肌腱、拇短伸肌腱的过腕关节处之中，……其支者，从缺盆上颈，贯颊，入下齿中，还出挟口，交人中，左之右，右之左，上挟鼻孔。”“脾足太阴之脉，起于大趾之端，循趾内侧白肉际，过核骨第一蹠骨的头部突起后，上内踝……挟咽，连舌本，散舌下。”“胃足阳明之脉，起于鼻之交頞鼻根中，旁纳太阳之脉，下循鼻外，入上齿中，还出挟口环唇，下交承浆，却循颐口角后，下颌部后下廉，……其支者，从大迎前下人迎，循喉咙……；其支者，……下循胫外廉，下足跗，入中指内间；其支者，下膝三寸而别，下入中趾外间；其支者，别跗上，入大趾间，出其端。”

    以上可以得出：病邪由口鼻而入，首犯太阴。手太阴肺经入寸口循鱼际，出拇指内侧端，足太阴脾经起于大趾之端，循趾内侧白肉际，邪袭肌表则疹发手足；足太阴脾经又上行挟咽，连舌本，散舌下，邪毒循经上攻故见口舌疱疹。此外，手、足太阴与手、足阳明相连，且互为表里，其循行部位亦包含手、足、口等部位。当然，经络学说不能完全解释手足口病的疹子分布原因，其内在机制仍需进一步探讨。

2.4  表证的诊断标准  《中医诊断学》教材所列表证的临床表现有：恶寒（或恶风）发热（或自觉不发热），头身疼痛，脉浮，舌苔薄白为主要表现，或兼见鼻塞、流清涕、喷嚏、咽喉痒痛、微咳等（朱文峰主编. 中医诊断学. 中国中医药出版社，第1版，2008.2：119-120）。也有人认为，表证的诊断价值依次为：①恶寒；②头痛；③身疼；④发热；⑤脉浮；⑥舌苔薄白；⑦病初起。这似乎是上呼吸道感染的毒血症表现，难道外感病仅仅是风寒和风热感冒（或太阳经证和风温）？其他外邪致病如湿邪所致的头身困重、身热不扬，燥热所致的口干舌燥等难道不是表证？正因为这个原因，他们一方面指出：从病位上看，身体的皮毛、腠理、经络相对为外，脏腑、骨髓相对为内；一方面不得不又强调：不能机械地以为皮毛的病变就一定是表证，也不能绝对地以为表证的病位就一定在皮毛。试想，如果让表证的内涵名至实归，即成为“外邪侵袭体表和呼吸道而出现的证候”，表证的诊断标准就不能这样单纯，起码在出疹性病毒性疾病中至少要加上“丘疹、疱疹及皮肤不适”。

    鉴于以上，如果表证范围（外延）得到扩展（与内涵相匹配），对目前表里辨证内容的严重失衡会有所改善。手足口病皮疹的病位问题，目前存在着两派意见。一是认为“邪犯气营，内病外发”，孙贵福、张发平、张凡等认为，皮疹是温邪经口鼻而入，客蕴肺脾，波及营分，外发肌肤而成；余定辉、刘宇、李妮等也认为皮疹是邪犯气营，不同的是邪毒侵袭心脾二经为主。这一说法可能来自章虚谷的“热闭营中，故易成斑疹。斑从肌肉而出，属胃；疹从血络而出，属肺。”二是认为“风热夹湿，蕴于肌表”，朱清静等提出“热毒郁而为疹，湿气聚而成疱”，何绍奇、徐尔山、张建花、范莹、卢有亮等多执此说。我们则进一步皮疹归为“表证”范畴，其理由有四：①皮疹发病在早，在风疹、麻疹、水痘等岀疹性疾病里，许多患者甚至没有疹前期，仅仅以皮疹为首发；②只有皮疹继发肺部感染等（即内传脏腑）才是病情加重的标志，否则均可“表解而癒”；③皮疹的病位在表（皮肤、黏膜）；④古人称“疹为太阴风热”，说明丘疹与风热侵袭手太阴肺经有关，而疱疹则为湿热侵袭足太阴脾经，皮疹的病机可理解为腠理开合失利，络脉受损，是“新感入络”的表现。

3  内传脏腑的标志界定

    在该假说里，温邪由皮肤、经脉内传相应的脏腑（肺、大肠和脾、胃）才是表证的结束，里证的开始。那么，应该从哪几方面来考察手足口病的“内传脏腑”？顺传脏腑与逆传心包有什么区别？

3.1  根据中医理论的“里证”判断  在外感病中，表证的外延清楚，里证的外延不清楚，而且远比表证大（在外感病中除了表证，其余都是里证，因为从逻辑上讲，里证等于非表证），这就是为什么表证可以用几个症状（含体征）限定，而里证难以限定的原因。但是，里证与表证并非没有鉴别的要点，《医学心悟·寒热虚实表里阴阳辨》说：“一病之表里，全在发热与潮热，恶寒与恶热，头痛与腹痛，鼻塞与口燥，舌苔之有无，脉之浮沉以分之。”当然，还应该参考起病的缓急、病情的轻重、病程的长短。

3.2  借鉴现代医学的分型标准  什么情况下引起手足口和臀部皮疹？什么情况下引起呼吸和消化道症状？什么情况下引起中枢神经系统病变？是现代医学分型的依据，也是本疾病模型不传、顺传和逆传的标志。内传脏腑也可以参照现代医学的分型标志。

3.2.1  重型  出现神经系统受累表现：精神差、嗜睡、易惊、谵妄；头痛、呕吐；肢体抖动，肌阵挛、眼球震颤、共济失调、眼球运动障碍；无力或急性弛缓性麻痹；惊厥。体征可见脑膜刺激征，腱反射减弱或消失。

3.2.2  危重型  出现下列情况之一者：①频繁抽搐、昏迷、脑疝；②呼吸困难、紫绀、血性泡沫痰、肺部罗音等；③休克等循环功能不全表现。

3.2.3  重症患者的预警指标  ①一般情况如高热＞39℃，病程＞72h，精神差；②神经系统表现如头痛、呕吐、肢体抖动、肌无力或弛缓性瘫痪、抽搐、惊跳、嗜睡、颈抵抗、膝反射活跃或亢进；③呼吸系统表现如呼吸浅快、呼吸节律不规则；④循环系统表现如心率＞150次/分，CRT3~5s或CRT＞5s，血压升高；⑤实验室检查如WBC升高、血糖升高、胸片有渗出性改变、脑脊液为病毒性脑炎表现、头颅MRI异常、EV71阳性。

3.3  内传脏腑的相关思考 

3.3.1  内传脏腑的概念约定  ①顺传和逆传都属于内传脏腑的范围；②顺传指温邪由经脉内传所属脏腑，即手太阴肺经内传肺脏（大肠），足太阴脾经内传脾脏（胃）；③逆传指温邪逆五脏相生的顺序传变（肺金→脾土→心火→肝木），而按五脏相生的顺序传变则应该是脾土→肺金→肾水→肝木。

3.3.2  顺传徐缓，逆传迅猛  根据我们对2024例手足口病患者的临床观察，80%的患者没有发生传变，往往表愈而解。发生内传脏腑的患者，以顺传肺脾者缓和而平稳，病情虽然超过一周，但易于控制，常无大碍；逆传心肝者，部分患儿病势迅猛，三天之内由表及里，并出现坏证，甚至死亡。这些患儿都在3岁以下，表证期很短，转瞬即逝，一进入里证期，旋即出现坏证，充分体现了少儿疾病进展迅猛的特征。

3.3.3  五脏皆有危候，此疾重在心肺  国家CDC 总结了2010年635例死亡患儿的临床表现，死亡诊断为病毒性脑炎、肺水肿、肺出血、心衰、呼衰、循环衰竭等，但根据中医理论，基本上可以概括在心阳亡脱、肺气衰竭的病机之内。

4  逆传心肝的现代涵义

4.1  “逆传心包”的定义  《温热论》指出：“温邪上受，首先犯肺，逆传心包。”《温病学》将“逆传心包”定义为“温热病邪侵犯肺卫之后不从卫分顺传气分，而径入心包，扰及心神的病理变化。”这一定义是否准确？顺传与逆传的原本涵义如何？通过研读经典，我们认为该定义不太准确。

4.1.1  我们对原文的理解  对于“逆传心包”，我们已经有了如上理解。因为如果心包属于营血分证（包括不属于营血分证），为什么称“逆传”？难道“卫→气”是顺传，“卫→营血”就是逆传？似乎说不通。实际上，在五行学说里，“火→土→金”是相生，我们理解叶天士的原意是：如果按照相生的顺序传变就是顺传，如果逆相生的顺序传变就是逆传（“火←土←金”。当然，如此解释是否符合原文，还得就教于各位专家。

4.1.2  既往概念的不足  如果以上假设能够成立，那么“温邪上受，首先犯肺，逆传心包”就可能存在着以下不足：①混淆了脏腑与经脉的内外关系，因为肺卫、肺经和肺脏应该是不同的概念（由于中医理论是多家学说，实际上存在相当多的体系内冲突）；②误解了“逆传”的本来涵义，因为从手足口的临床实际看应该是指肺卫或肺经直接传变到心包；

4.1.3  在该传变模型中的定位  叶天士所指的“逆传心包”主要证候有高热、神昏、谵语，甚则昏迷不醒、四肢厥逆，或见抽搐等，可见于各型脑炎、化脓性脑膜炎、大叶性肺炎、中毒性痢疾等急性热病的极期。但是当疾病涉及神经系统的时候，病位往往不止是心包，而包括“肝风内动”了。五行之中，肝木在心火之前，也属于逆传，我们结合手足口病的临床实际，故改为“逆传心肝”。

4.3  “逆传心肝”的现代涵义

4.3.1  神经系统病变的概括  我们在2024例手足口病患者中发现412例出现神经系统表现，其中肢体抖动占99.03%，易惊和惊跳占70.14%，精神差或疲乏占68.69%，在危重症中颈项强直、双目上视、角弓反张、抽搐等8例，占80%，软瘫7例，占70%，嗜睡、神昏1例，占10%。

4.3.2  重症预警与传变速率  从图1可以看出，病毒血症侵犯神经系统是手足口病的重要发病机制，对其临床演变和疾病转归起决定性作用。而且，侵犯神经系统而导致危重症者传变迅猛，CDC 总结的2010年635例死亡患儿中，发病至24小时转危重者71.1%，3日内转危重者98.7%，5日内转危重者99.4%；从发病到死亡天数平均4.4，3天内60.1%，5天内86.9%，10天内95.2%。

5  传变假说的临床验证

5.1  手足口病“皮肤-经脉-脏腑”传变假说的验证  通过审证求因等中医方法，对3000例患者（含轻症、重症和危症病例）进行流行病学调查，获取手足口病症状体征分布、病因病机演变、临床证候特点和出疹性疾病的传变规律的第一手资料（图3）：①通过症状、体征、实验室、影像学检查结果的比较，筛选手足口病患者不传、顺传、逆传的相关指标，并经敏感性、稳定性鉴别，进一步确定；②通过年龄、性别、病毒持续时间、发热时间及体温高低，是否妊娠、肥胖，是否出现肺部感染、急性呼吸窘迫征、多器官功能衰竭等，是否合并结核病、病毒性肝炎、糖尿病、哮喘、心脑血管病，以及是否抗病毒治疗、对症处理及中医药干预等分析比较，以筛选和确定影响手足口病患者顺传、逆传的相关因素；③探索手足口病不同时期分期辨证的客观指标，及其对证候诊断的贡献度，尝试评价临床各期基本证候轻重程度的标准。 

5.2.1  阐明“皮肤-经脉-脏腑”传变假说在手足口病发生、发展的和病机演变意义。

5.2.2  通过审证求因等中医方法，进行证素频率调查，以确定不同病情患者的表证期时间、不同时期的证候学特征和病因病机特点（主要病机、次要病机）。

5.2.3  构建手足口病的分期辨证模式，初步拟定表证、里证、坏证的诊断范围，论证不传、顺传、逆传的内涵及标志，为“手足口病诊疗指南”更新提供理论支撑。

5.2.4  发现手足口病“不传、顺传、逆传”等三种传变模式的证候特点、预测指标、易传因素和病因病机规律，确定手足口病的分型（发病类型）、分期（病理过程）和分级（病情轻重），分析其发生演变过程中不同时期（表证期、里证期、恢复期/坏证期）的主要病机、次要病机以及基本证候和兼夹证候，得出“理法方药”相应的“主方加减”论治策略。