文献来源：李静，张红，漆星宏，等. 原发性肝癌患者症状群及识别方法的研究进展[J]. 中西医结合肝病杂志，2025，35（7）：919-924
原发性肝癌（PLC）是全球癌症负担的重要组成部分。全球癌症统计数据显示，肝癌患者的死亡和新增病例分别位于癌症排名的第3位和第6位[1]。我国国家癌症中心发布的数据显示，2022年全国PLC的发病人数已达36.77万例，位列各种癌症新发病人数第4位，发病率位列第5名，死亡人数和死亡率均位列第2位[2，3]。PLC发病原因复杂、治疗后复发率高且临床治疗难度大，严重威胁到人民的生命健康。我国PLC大多是在慢性肝病或肝硬化的基础上进展形成，起病隐匿，早期症状不明显，多数患者在疾病诊断时已发展至中晚期[4]。目前，PLC常见的治疗方法包括肝切除术、肝移植术、消融治疗、血管内介入治疗、靶向免疫治疗等[5]。
PLC患者症状多且症状负担重，部分症状会相互作用、彼此协同以“群”的形式存在。有研究显示，症状群对患者功能状态和影响远大于单一症状，症状群内症状之间的协同作用，可增加患者的负面情绪，降低病人的机体功能和生活质量的不良影响[6]。因此，做好症状群的识别和管理能有效降低患者的症状负担。目前，国内外针对原发性肝癌患者不同治疗方式症状群的研究存在较大差异。鉴于此，本文以不同治疗方式的肝癌患者其症状群的发生现状、症状群研究的常用方法、症状群评估工具为切入点展开综述，以期为临床医护人员更好地了解原发性肝癌症状群及全面管理提供新思路与借鉴。
1 原发性肝癌患者不同治疗方式症状群发生现状
自2001年Dodd等[7]提出了症状群概念以来，国内外学者运用多种评估工具及分析方法对PLC患者的症状进行集群和归类研究。目前临床常用治疗方式有肝切除治疗、肝移植治疗、肝消融治疗、经肝动脉化疗栓塞术治疗、靶向免疫治疗等。本研究系统归纳PLC患者不同治疗方式下普遍性症状群及不同的治疗方式下出现的特异性症状群。
1.1 普遍性症状群
1.1.1 消化道症状群 该症状群中，主要包含恶心、呕吐、食欲下降、体重减轻等症状。该症状群一方面可能与手术创伤疼痛刺激引起递质释放有关，继而产生恶心、呕吐等症状[8]。另一方面可能与化疗药物对胃肠道的直接毒性作用有关，或抗癌药物的副反应、栓塞剂反射性引起迷走神经兴奋以及碘化油栓塞胃分支动脉引起的胃扩张相关[9]。
1.1.2 心理症状群 该症状群中，主要包含悲伤、苦恼、焦虑等症状，长期痛苦的治疗过程、巨大的经济、心理压力、对疾病复发及死亡的恐惧等状态极易让患者产生悲伤、苦恼、心烦、焦虑等负面情绪，负性情绪的持续体验也会降低患者的生活质量，紊乱其内分泌和免疫功能，加速疾病朝着不利方向发展[10]。
1.1.3 病感相关症状群 该症状群包含疲乏、麻木、健忘、昏昏欲睡等症状。肝癌疾病本身及治疗可引起肝功能不全，导致多种细胞因子分泌和灭活异常，继而加剧疲乏症状的发生[11]。长时间的乏力会导致昏昏欲睡的症状，昏昏欲睡的状态又会影响其体力和精神的消耗，让患者继而产生麻木、健忘等症状，且症状之间相互影响。
1.1.4 肝功能相关症状群 该症状群包含瘙痒、黄疸等症状。肝功能相关症状群是随着肝功能进行性损害或肿瘤生长、转移的症状表现，是衡量肝功能的重要指标。其主要因为肿瘤侵犯肝脏造成肝功能不全，引起以间接胆红素升高为主的黄疸。随着疾病进展，肿瘤压迫毛细血管引起胆汁淤积，使血中胆盐浓度增高，刺激机体感觉神经末梢，引起患者皮肤瘙痒[12]。
1.2 特异性症状群
1.2.1 肝移植
1.2.1.1 神经系统相关症状群 该症状群主要包含精神障碍、视力下降、记忆力下降等症状。肝移植术后诱发精神障碍常受大脑疾病失代偿、移植受体代谢、营养和电解质失衡、药物的毒副作用等因素的影响，而术后出现的视力下降、记忆力下降等神经毒性反应也是免疫抑制药物最常见的不良反应之一，这也与药物-免疫亲和素复合物阻断钙调神经磷酸酶的活性有关[13，14]。
1.2.1.2 免疫抑制相关症状群 该症状群主要包括瘙痒、胃部不适、食欲旺盛和口渴加重等症状。肝移植受者瘙痒发生机制复杂，多与胆汁淤积、药物使用及精神心理因素等有关，由多种神经、体液介质介导的瘙痒信号传导异常所致。为预防器官移植所产生排异反应，原位肝脏移植受者术后需在很长一段时间甚至终身服用免疫抑制剂，而免疫抑制剂也是诱发肝移植糖尿病的重要危险因素之一，也会加重食欲旺盛、口渴加重等糖尿病典型症状在原位肝脏移植受者中的发生[15]。
1.2.1.3 活动耐力下降症状群 该症状群包含疲乏、肌肉无力、气短、腹泻等症状。肝移植受者体能较差，呼吸系统骨骼肌易乏力，导致呼吸费力，进而出现气短症状，此症状群中各症状相关程度较高，具有同质性。同时，消化道症状影响患者的营养摄入及消化吸收，腹泻可引起活动耐力下降，加重肌肉无力症状。
1.2.2经肝动脉化疗栓塞术
1.2.2.1 栓塞后症状群 栓塞后症状群包含疼痛、发热、腹胀、口干和气短等。栓塞后症状群是TACE患者所特有的，其发生原因可能是由于肿瘤血管的栓塞所致。这会导致血管供血区域的缺血、局部组织缺氧、肿瘤坏死、包膜肿胀、异位栓塞或细胞因子释放和炎症反应，组胺释放引起的组织温度升高，组胺刺激疼痛感应神经元，随后可能会出现毛细血管通透性增加，导致白细胞和巨噬细胞从循环系统迁移到受损组织[16]。由于白细胞和巨噬细胞迁移到组织中增加，水肿和白色血细胞体残留物增加细胞压力，导致疼痛感的产生。
1.2.3 靶向免疫治疗
1.2.3.1 口腔症状群 口腔症状群包含非特异性口腔炎症、味觉障碍、口干等。患者服用靶向药物后通常会导致口腔鹅口疮样反应和口干和味觉障碍，也是靶向药物引起的常见口服毒性，可能与神经或黏膜损伤有关，可能在机制上涉及正常组织中的靶点抑制有关。
1.2.3.2 体像症状群 体像症状群包含皮肤变化、外貌改变等。免疫检查点抑制剂治疗后，皮肤改变常表现为黄斑丘疹和瘙痒，当免疫检查点抑制剂在激活免疫系统攻击癌细胞的同时，免疫系统可能错误地攻击正常组织。外貌改变常包含头发稀疏、皮肤干燥、指甲变化、体重减轻等。由于免疫系统攻击的影响，一方面造成毛囊细胞受损，导致毛发生长受损，导致脱发的发生；另一方面皮肤屏障功能受损，导致皮肤水分流失增加，引起皮肤干燥，指甲变脆等情况。而体重减轻则是因为肝癌会影响患者的身体新陈代谢和消化吸收功能，继而导致营养不良和体重减轻。
2 肝癌症状群研究的理论框架
症状管理理论是认识症状群框架结构的重要基础，随着症状管理的不断发展，理论模型中逐渐融入了时间动态、作用机制等概念，使得症状管理模型日趋成熟与完善。
症状管理理论（SMT）起源于美国加利福尼亚大学圣弗朗西斯科（UCSF）护理学院的症状管理模型（SMM），并在1994年由UCSF护理学院症状管理教研组成员共同创建。该理论在2001年和2008年进行了两次更新，并于2008年正式更名为SMT。SMT描述了症状管理是一个动态、多维的过程，它包含了症状体验、症状管理策略和症状管理效果三个主要组成部分[17]。
SMT不仅能指导单一症状的研究，也能指导症状群的研究；它更加具体、全面地呈现了有效的症状管理所需要囊括的各个要素及相互间的联系。韩琳[18]将症状管理理论运用于123例晚期癌症患者的癌因性乏力症状管理中，通过癌因性乏力症状进行评估后实施姑息性护理干预措施，明显改善了癌症晚期患者生理、情感、功能状况，提高患者的生活质量。在Lenz等[19]共同参与下，1995年提出了不悦症状理论（TOUS），并于1997年提出该理论的新版，补充了对症状的描述及症状过程的复杂性及症状间的彼此相互作用。
TOUS的症状，主要指病人主观上所经历或感知到的不悦症状，这种不悦症状代表病人的正常功能发生了变化，尽管症状之间存在性质与程度上的差异，但每个症状都可以被独立或被整合后测量，同时也可以针对相同或不同的症状进行多维度体验。该理论主要由影响因素（生理因素、心理因素、环境因素、物质因素）、症状体验和症状群3个方面组成，其之间存在双向的相互关联与影响，症状体验单独出现或与多个同时发生，在症状之间的多重关系和相互作用下形成症状群[20]。Lim等[21]以TOUS理论框架为指导下，评估肝移植受者的睡眠质量和相关因素，以及症状经历、抑郁和家庭支持，用于提供旨在减少抑郁和肝移植相关症状的干预措施及护理策略，以改善肝移植受者的睡眠质量。
Armstrong等[22]将TSM和TOUS综合，在2003年提出症状体验模型（SEM），该模型首次将症状群的概念引入理论框架，且目前广泛用于研究不同严重程度症状群患者在人口学特征及其结果方面的差异。该模型强调了症状体验对个体的重要性，然而，它在某种程度上忽视了时间变化对症状本身可能产生的影响。Henly等[23]将TSM、TOUS以及对于术后疼痛的慢性干预理论综合，强调在症状管理和研究中引入时间维度，以更全面地理解和干预症状体验。在2003年提出了症状的时间体验模型（SETM）。该模型强调了随着时间的推移，症状会经历显著的变化，并指出某一种症状的变化可能会对其他症状产生连锁反应。张建凤等[16]将该理论运用于接受经导管肝动脉化疗栓塞术（TACE）后患者从术后第一天到第四天的症状群研究中，其目的主要是为了识别症状群内的前哨症状的发生情况。目前，该模型也在肝癌患者症状群的纵向研究中得到了广泛应用。
3 肝癌症状群研究方法
3.1 肝癌症状群的确定方法
3.1.1 横断面研究 横断面研究是一种用来对于某个时间点特定人群中疾病和其他变量的研究[24]。目前，有较多的学者对于肝癌相关症状群的研究采用横断面研究的方法，主要是调查肝癌患者在疾病的治疗过程中，某一个时间点的症状，及该时间点出现的症状数量、发生率以及该时间点内症状群的发生情况。横断面研究的优点在于节省时间和物力，适合快速获取特定时间点的数据，易于对患者某刻出现的症状进行统计、整合、分析。而缺点在于不可避免的忽视了肿瘤的易复发性及肿瘤治疗的长期性，其症状的发生具有一定的多重性与时间依赖性，大部分症状可能会随着治疗时间变化而发生变化，因而，某一个时间点的症状群不能准确反映出整个肿瘤发展进程对于患者的影响，或者患者治疗前后症状群的一个动态变化情况。
3.1.2 纵向研究 纵向研究适合观察随时间变化的趋势和因果关系，旨在通过在较长时间内对同一组肝癌患者进行多次观察和测量，来分析和理解变化和发展趋势。胡豆[25]将90名符合纳入标准的肝癌患者，于术前3～5d（T1～T2）、术后30d（T3～T12）共12个时间段，使用肝癌患者围术期症状负担评估量表及安德森症状评估量表，对肝癌患者围术期相关症状进行纵向评估，系统全面评估肝癌患者整个围手术期间症状群的构成和动态趋势，分析围手术期肝癌患者症状群和生活质量之间的相关性。纵向研究与横断面研究相比，纵向研究增添了时间维度，通过观察时间序列数据，研究者可以更好地推断因果关系，而不局限于相关性，不限于某一时刻下对症状的归类总结和症状群发生数量的探索，更注重的是在疾病进展或治疗前后等较长的一段时间内，症状的发生过程及症状群的动态演变，而缺点在于纵向研究通常需要较长的时间来收集数据，这可能导致研究成本增加，包括人力、物力和财力的投入。在长期研究中，参与者可能会因各种原因脱落，影响研究结果的代表性和有效性。随着时间的推移，外部环境和社会因素可能会发生变化，这可能影响参与者的症状或行为，而这些变化可能会干扰研究结果，使得难以确定因果关系。
3.1.3 质性研究 质性研究通过访谈、焦点小组等方式，能够深入探讨患者对症状的主观体验、背景和情绪反应，有助于发现症状背后的心理和社会因素，从而丰富我们对症状群的理解。李雪凝等[26]对12名肝癌患者进行质性访谈，以揭示肝癌患者的疾病历程及疾病自我管理体验。通过质性研究，可以探讨不同症状之间的相互影响。例如，某些症状之间可能会相互作用加重肝癌患者临床表现，或者肝癌患者对某一症状的反应影响其他症状的表现。质性研究不仅可以收集具体的症状数据，还能够帮助研究者形成理论框架，理解症状的发生机制、发展过程及其影响因素，进而指导后续定量研究。郭辉等[27]将行肝部分切除术后的10名肝癌患者进行质性访谈，以了解其术后疼痛体验和对疼痛管理的期望，为制订个性化镇痛方案、有效缓解患者术后疼痛提供参考。而质性研究的缺点是样本代表性不足，质性研究通常基于相对小的受访者样本，这可能导致研究结果缺乏普遍性。而对样本的选择偏倚也可能影响研究结果的外推性，质性研究也过分依赖于研究者对症状的解读和参与者的主观表达，这种主观性可能导致研究结果的偏差或失真。
3.2 症状群的识别方法
运用科学手段提取癌症患者的症状，并识别出相应的症状群，是进行症状群管理和干预的基础[28]。根据是否将症状群的构成进行预先设定，将症状群的识别可分为预设法和非预设法[29]。
3.2.1 预设法确定症状群 预设法是指研究者根据临床经验或患者的症状体验，提前假定几种常见症状可能构成一个症状群，确保与实际情况的相关性。通过结构化的方式，预设法可以帮助研究者组织和分析数据，从而识别出症状之间的潜在关联。常用的统计学方法有验证性因子分析、回归分析、结构方程模型。广义估计方程是一种用于处理重复测量数据 或纵向数据的统计方法，尤其适用于当数据之间存在相关性时。Shun等[30]通过对TACE术后的肝癌患者焦虑-抑郁心理症状集群使用广义估计方程检验生活质量及相关因素的变化，从而得出与生活质量相关的因素可能会随着时间的推移而变化，并基于症状痛苦、疾病相关因素和心理症状群（如焦虑和抑郁）而变化。回归分析主要用于确定两种或两种以上变量间相互依赖的定量关系，这种方法通过建立一个回归模型，来描述自变量对因变量的影响。Park等[31]研究通过回归分析对肝癌患者栓塞后症状群（腹痛、恶心、呕吐和发烧等症状）与疲劳、睡眠障碍间的影响，得出栓塞后症状群的发生会影响患者睡眠质量，而睡眠障碍越严重疲乏就越早出现。Sun等[32]研究显示腹痛-疲劳-食欲不振症状群得分与肝癌患者的生活质量呈负相关。对于预设法确定症状群，存在一定的限制，由于采用预设法识别的症状群内症状是研究者事先选定的，故可能忽视一些不常见或未被认识的症状，限制了研究的全面性。
3.2.2 非预设法确定症状群 非预设法是指研究者不预先设定症状集群，而是采用多症状评估工具调查患者的症状出现情况，将患者可能出现的症状均列入研究，通过恰当的统计学方法提取症状群。与预设法相比，非预设法一方面有利于获取更加全面、客观的症状集群，且避免研究人员主观因素的干扰；另一方面解决了识别症状群数目和种类不全面的弊端，而且能提示研究者相关症状群内症状之间可能存在的某些共同机制。常用的统计学方法有探索性因子分析、主成分分析法、聚类分析法。探索性因子分析在症状群的研究中是对多个症状的相关性进行分析，找出有共同潜在机制且相互关联的多种症状的一种统计学方法。张雪花等[33]对120例经超声引导经皮穿刺微波消融治疗后PLC患者进行问卷调查，经过探索性因子分析后，共析出4组症状群，分别为疼痛症状群（疼痛、疲乏和气短）、病感症状群（黄疸、麻木、悲伤、瘙痒和健忘）、消融相关症状群（发热、体重减轻、呕吐、食欲下降和腹胀）、消化系统症状群（腹泻、睡眠不安、苦恼、恶心、口干和昏昏欲睡）。主成分分析是将多个变量通过线性变换，以选出较少变量来总结、解释总体变量的一种统计学方法。张建凤等[16]对163例原发性肝癌TACE术后患者先采用主成分分析 法确定症状群，再根据群内症状的首发时间结合Apriori算法确定前哨症状。共提取出上消化道、栓塞后、病感、情绪、肝功能受损5个症状群。其中恶心、疼痛、睡眠困难、悲伤分别是上消化道、栓塞后、病感及情绪症状群的前哨症状。聚类分析通过计算数据点之间的距离（或基于距离的相似度度量），将数据划分为若干内部相似度高、组间差异度大的簇，从而实现对数据的分类和洞察。Jennifer等[34]对206名肝癌患者运用癌症相关症状的标准化问卷，两步分级聚类分析产生了疼痛-疲劳-抑郁3个症状群，在3个月和6个月随访时，使用重复测量方差分析发现，高水平的疼痛、疲劳和抑郁与嗜酸性粒细胞百分比升高相关，症状群并不介导嗜酸性粒细胞与生存率之间的关系。然而，目前对于症状群的探索性研究并没有统一的方法，同一对象、同一数据应用不同的方法其症状群的分析结果也不尽相同。非预设法确定症状群对调查工具的选择具有较高的要求，可能导致结果的不确定性，数据中的噪音和异常值可能对分析结果会产生较大影响，继而影响结果的可靠性。
3.3 肝癌症状群常用评估工具
适宜的评估工具对于症状群的识别和提取、症状群相关因素的分析，以及相关症状群干预措施的制定有重要的意义。依据评估涉及症状的数量，测评工具可划分为单一症状评估工具和多元症状评估工具；而基于测评工具所侧重的不同方面，它们又能被进一步细分为针对性测评工具和普适性测评工具。普适性量表主要有记忆症状评估量表（MSAS）[35]，主要用于评估癌症患者过去一周内生理、心理方面的症状体验，但该量表的局限之处在于其主要依赖于患者的主观感受和回忆，可能导致评估结果存在一定的主观偏差，影响评估结果的稳定性。安德森症状评估量表（MDASI）能够评估症状的严重程度，还能衡量症状对患者日常生活的具体影响，目前已成为评估癌症患者症状负担的有力工具[36]，但该量表也存在一定的局限性，缺少对症状的发生率、频率等评估，无法涵盖肝癌患者特异性症状等。欧洲癌症研究与治疗组织-生活质量测定量表（EORTCQLQ-C30）被广泛用于评估所有癌症患者的健康状况和生活质量[37]，能够全面评估癌症患者的功能状态、症状负担以及总体生活质量[38]。但该量表的局限在于量表评价内容多，对于部分患者来说可能需要较长时间来完成，可能影响患者的配合度。普适性量表特异性模块主要有 PLC特异性症状量表（TSM-PLC）[39]，该量表专门针对PLC患者设计，相较于通用的症状评估量表，其能够准确地反映该疾病相关的症状特点和严重程度，但该量表部分症状并非PLC所特有，如乏力、纳差、恶心呕吐等，在其他肝脏疾病或全身性疾病中也可能出现，这可能会影响量表对PLC诊断的特异性。肝胆肿瘤治疗功能评定量表（FACT-Hep）既包含了通用模块，能从生理、社会、情感和功能等多个维度全面评估患者的生活质量，又有针对肝胆肿瘤的特异模块，考虑到了肝胆肿瘤患者的特殊症状和心理状态，较为全面地覆盖了患者生活质量的各个方面而被临床广泛使用，但量表的评分主要依赖患者的主观感受和自我报告，容易受到患者的情绪、性格、社会期望等主观因素的影响[40]。特异性量表主要有肝脏移植术后移植受者症状与症状困扰自评量表（MTSOSD）该量表主要包含肝移植术后症状发生情况与症状困扰程度，15个条目症状内容划分为情绪相关症状群、肝功能相关症状群和免疫抑制相关症状群[41]。该量表采用赋分制，评分越高代表患者症状与症状困扰程度越严重。
4 小结与展望
本研究对肝癌患者症状群国内外研究进展开展全面综述，分别介绍了采用肝切除治疗、肝移植治疗、肝消融治疗、经肝动脉化疗栓塞术治疗等不同治疗方式的肝癌患者其症状群的发生现状、症状群研究的常用方法、症状群理论基础进行总结，发现目前在对肝癌相关症状群的研究中多为所用单一方法学，建议在将来的肝癌相关症状群的研究中，可加入混合研究的形式，在探究症状群演变的动态轨迹的同时，补充患者的心理状态演变过程，以求丰富症状群的研究。肝癌相关症状群的全面管理及干预的问题亟待解决，学者可结合过程管理、个案护理等理念，利用大数据分析模型预警症状的发生情况，缓解患者症状负担，降低症状群发生率，使患者高效自我管理并实现高质量生存。
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