资料来源：南京中医药大学2014年博士论文

研究背景

恶性浆膜腔积液（Malignant serous effusions，MSE）是中晚期恶性肿瘤的常见并发症，干扰呼吸、循环以及消化功能，往往严重地影响抗肿瘤治疗和患者的生存质量，部份患者治疗困难，预后较差，生存期短。有文献报道，恶性积液确诊后，平均存活期为（3.1±0.5）个月，6个月病死率为84%。在临床上有些恶性浆膜腔积液的治疗十分棘手，尽管目前局部治疗的方法较多，如利尿、浆膜腔穿刺放液或引流、腔内注射化疗药物、或生物制剂等疗效常不尽人意、复发率高且有不同程度的毒副反应。

榄香烯（Elemene）是从温莪术中提取的具有抗癌活性的倍半萜烯化合物，为现代中药制剂。该药疗效确切，毒副作用轻微，在延长生存期，改善生活质量，提高病人生存受益和抗转移复发方面与化疗比较有明显优势，并具有高效安全的双向性，可以增强疗效，联合用药既可有效增加疗效，又能在一定程度上减轻不良反应。并可用于介入、腔内化疗及癌性胸、腹水、心包积液的治疗。经循征医学系统评价证实为安全有效的广谱靶向抗肿瘤植物药[3]。

现阶段单药应用榄香烯或联合化疗对恶性胸、腹、心包腔积液治疗均对其临床疗效进行了大量的研究与报道。但由于肿瘤的特殊性，迄今尚未见到多中心、大样本的临床试验结果，亦未见这种增效减毒作用的循证医学证据。

根据临床流行病学和循证医学评价文献指导原则，本研究收集1996～2012年间已发表的榄香烯乳注射液（Elemene Emulsion Injection）单药与联合化疗治疗恶性浆膜腔积液的临床随机对照试验（RCT），主要采用系统评价和Meta分析的方法，严格评价研究证据的真实性，进行方法学质量和临床疗效及安全性评价，客观评估研究质量的总体水平及治疗上的优势与不足，并基于GRADE系统作出证据水平分级及推荐等级，以期为临床治疗提供更可靠的循证医学证据。

目的

系统评价（systematic review，SR）榄香烯乳注射液对恶性浆膜腔积液患者治疗的临床疗效、生活质量、毒副反应的影响，并严格评价研究证据的真实性、可靠性及临床适用性，为临床实践决策提供可靠的科学证据。

方法

1.纳入研究文献

1.1 系统检索中文科技期刊数据库（VIP），和中国期刊全文数据库（CNKI）、万方数据知识平台和文献追溯的方法，收集国内1996～2012年间公开发表的关于榄香烯乳注射液治疗恶性浆膜腔积液的临床研究文献。

1.2 制定检索策略：采用主题词、关键词相结合的检索方法进行检索：#1榄香烯、#2治疗、#3疗效、#4积液、#5胸水、#6腹水、#7：#1AND#4、#8：#1AND#5、#9：#1AND#6。

1.3 确定纳入和排除标准：纳入文献的研究目标为在榄香烯治疗上或联合化疗药物对恶性浆膜腔积液临床观察其治疗获益。排除重复发表、未设立对照组的研究和动物实验，并排除无法判断疗效综述、经验总结、理论探讨、个案报道等类型的研究，并剔除不符合要求的文献。本研究只纳入随机对照试验（RCT）。

1.4 干预措施：①榄香烯乳（大连金港制药有限公司制品-国药准字H10960114）vs.化疗药；②榄香烯乳+化疗药vs.化疗药。对照组使用和治疗组相同的常规化疗（药物种类不限）。2组患者采取腔内积液置管闭式引流，然后作腔内注药，同时辅以止吐及其他对症处理的药物，如地塞米松及利多卡因等。

2.判效结局指标

2.1 疗效评定标准：采用世界卫生组织（WHO）制定的标准评价：分为CR、PR、SD、NC4组，总有效率=（CR例数+PR例数）/总例数×100%。

2.2 生活质量评价指数（quality of life，QOL）：采用karnofsky performance status（KPS）评分标准，分为好转、稳定、恶化。

2.3 安全性评价：按照WHO抗癌药物急性与亚急性毒副反应分级标准。

3.文献质量评价

3.1 严格评价各个相关纳入研究的方法学质量，采用按照Juni等对随机对照试验的4条质量评价标准进行分析评价，质量等级为A级；B级；C级。

3.2 按照Cochrane系统评价员手册（5.1.0版）中RCT的偏倚风险评价标准评价纳入研究的方法学质量。

3.3 并采用GRADE系统对证据质量和等级推荐进行分级、循证医学（EBM）证据质量进行评价。

4.数据录入及统计分析

在严格质量评价后，对收集的各相关研究进行结局测量指标的数据提取，采Cochrane协作网提供的Revman5.0统计软件进行Meta分析。

a.异质性检验（齐性检验）。根据异质性结果选用进一步的系统评价方法。

b.统计合并效应量（加权合并以相对危险度（Relative Risk，RR）表示），计算效应尺度及95%的置信区间（Confidence Interval，CI）并进行统计推断。

c.图示（森林图）单个试验的结果和合并后的结果。以P<0.05表示具有显著的统计学意义，以P<0.01表示具有非常显著的统计学意义。

d.敏感性分析：测试各个临床试验的疗效结果经Meta整合之后，所得出总体的关于干预的疗效结果，如果各临床试验结果之间差异很大，异质性测试显示有显著性差异，则排除某纳入研究，重新进行Meta分析，其结果与未排除前的结果进行比较，以检验个别研究结论对合并效应量的影响。

d.采用“倒漏斗图”或通过“失安全数”的计算了解潜在的发表偏倚。

e.结果解释、作出结论及评价。

结果

本研究共纳入符合榄香烯乳注射液治疗恶性浆膜腔积液的临床随机对照试验（RCT）31篇中文文献，共纳入1763名患者，其中治疗组903例，对照组860例。治疗组的联合用药或对照组化疗药物以顺铂、金葡素、卡铂、5-FU、IL-2等为主进行治疗。各研究纳入治疗组和对照组的基线条件和基础治疗一致。

1.榄香烯乳注射液治疗恶性浆膜腔积液的Meta分析

纳入的17篇文献，对榄香烯乳单药治疗与单用化疗治疗进行对比，并能获得近期疗效、生活质量、不良反应及生存数据的随机对照试验。967例入组。其中仅1篇文献能提供1年生存率。纳入文献研究质量均为C级。

1.1 近期疗效的Meta分析

1.1.1 对纳入分析的17项研究近期疗效的Meta分析，综合结果显示，榄香烯组治疗恶性浆膜腔积液疗效优于化疗组RR＝1.03，95%CI：（0.93～1.14），P=0.61。但各组之间差异无统计学意义。

1.1.2 对纳入的17项研究近期疗效的总有效率（CR+PR）的Meta分析，两组有效率为84.31%vs.63.44%，RR=1.32，95%CI（1.22，1.43），P<0.01。差异有统计学意义。揭示榄香烯治疗恶性浆膜腔积液的临床疗效明显优于化疗组。

1.2 生存质量的Meta分析

对纳入4项研究的Karnofsky评分改善率比较，两组生质存量改善率为69.52%vs.35.23%，RR=1.97，95%CI（1.48，2.64），P<0.01，2组差异有统计学意义，说明榄香烯对恶性浆膜腔积液患者生活质量的改善率明显高于化疗组。

1.3 生存率的Meta分析

对纳入1项研究1年生存率的Meta分析，2组1年生存率分别60.00%，31.03%，RR=1.93，95%CI（1.04，3.58），P<0.05。差异有统计学意义。榄香烯合并化疗组的1年生存率高于化疗组。

1.4 不良反应的Meta分析

17项研究分为6个组的不良反应发生率的Meta分析，主要为胸痛、腹痛、发热、胃肠道反应、骨髓抑制、肝臀功能损害等。

1.4.1 对纳入14项研究胸痛发生率的Meta分析，两组胸痛发生率为29.41%vs.8.97%，RR=2.62，95%CI（1.28，5.37），P<0.01。差异有统计学意义。显示注射榄香烯引起胸痛发生率明显高于化疗药物腔内注射治疗。

1.4.2 对纳入2项研究腹痛发生率的Meta分析，两组发生率为8.45%vs.2.73%，RR=3.15，95%CI（0.69，14.42），P=0.14。显示注射榄香烯组与化疗组，两组间腹痛发生率相似，差异无统计学意义。

1.4.3 对纳入10项研究发热发生率的Meta分析，两组发生率为21.15%vs.4.64%，RR=3.32，95%CI（1.24，8.84），P<0.05。注射榄香烯治疗恶性浆膜腔积液发热发生率高于化疗药物腔内注射治疗，差异有统计学意义。

1.4.4 对纳入15项胃肠道不良反应发生率的Meta分析，两组发生率为6.26%vs.40.52%，RR=0.20，95%CI（0.10，0.37），P<0.01。差异有统计学意义。显示榄香烯组胃肠道反应发生率明显低于化疗组。

1.4.5 对纳入14项研究骨髓抑制反应率的Meta分析，两组发生率为0.24%vs.20.66%，RR=0.08，95%CI（0.04，0.17），P<0.01。显示榄香烯组骨髓抑制发生率明显低于化疗组，差异有统计学意义。

1.4.6 对纳入9项研究肝、肾功能损害发生率的Meta分析，两组发生率为0.33%vs.8.44%，RR=0.17，95%CI（0.07，0.43），P<0.01。差异有统计学意义。显示榄香烯组肝、肾功能损害低于化疗组。

2.榄香烯乳注射液联合化疗药治疗恶性浆膜腔积液的Meta分析

纳入的14篇文献，是对化疗同时加用榄香烯治疗与单用化疗治疗进行对比，并能获得近期疗效、生活质量、不良反应及生存数据的随机对照试验。796例入组。其中无1篇文献能提供生存率数据。纳入文献研究质量：仅1篇为B级，其馀皆为C级。

2.1 近期疗效的Meta分析

2.1.1 对纳入分析的14项研究近期疗效的Meta分析，综合结果显示，榄香烯与化疗药物联合组和单纯化疗组治疗恶性浆膜腔积液疗效优于单纯化疗组[RR=0.98，95%CI：（0.79-1.22），P=0.86]。但各组间差异无统计学意义。

2.1.2 对纳入的14项研究近期疗效的总有效率（CR+PR）的Meta分析，两组有效率为82.52%vs.58.85%，RR=1.41，95%CI（1.19，1.68），P<0.01。差异有统计学意义。揭示榄香烯可以明显提高化疗药物对恶性浆膜腔积液治疗的临床疗效。

2.2 生存质量的Meta分析

对纳入4项研究的Kamofsky评分改善率比较，两组生质存量改善率为65.80vs.33.33%，RR=2.06，95%CI（1.40，3.04），P<0.01。说明榄香烯联合化疗对恶性浆膜腔积液患者生活质量的改善率明显高于单纯化疗组。

2.3 不良反应的Meta分析

14项研究分为5个组的不良反应发生率的Meta分析，主要为胸痛、发热、胃肠道反应、骨髓抑制，以及肝肾功能损害等。

2.3.1 对纳入7项研究胸痛发生率的Meta分析，两组胸痛发生率为28.70%vs.19.41%，RR=3.15，95%CI（0.81，12.24），P=0.10。差异无统计学意义。显示注射榄香烯与化疗药物联合组与单纯化疗组引起胸痛发生率无明显差异。

2.3.2 对纳入5项研究发热发生率的Meta分析，两组发生率为39.39%vs.17.28%，RR=3.71，95%CI（0.80，17.19），P=0.09。差异无统计学意义。显示注射榄香烯与化疗药物联合组与单纯化疗组引起发热发生率无明显差异。

2.3.3 对纳入8项胃肠道不良反应发生率的Meta（?）分析，两组发生率为35.39%vs.53.36%，RR=0.66，95%CI（0.54，0.81），P<0.01。2组差异有统计学意义。显示注射榄香烯与化疗药物联合组胃肠道不良反应发生明显低于单纯化疗组。

2.3.4 对纳入4项研究骨髓抑制反应率的Meta分析，两组发生率为13.79%vs.50.00%，RR=0.24，95%CI（0.08，0.76），P<0.05。显示榄香烯与化疗药物联合组骨髓抑制发生率低于单纯化疗组。差异有统计学意义。

2.3.5 对纳入3项研究肝、肾功能损害发生率的Meta分析，两组发生率为4.65%vs.10.11%，RR=0.49，95%CI（0.17，1.44），P>0.05。差异无统计学意义。显示榄香烯与化疗药物联合组和单纯化疗组肝、肾功能发生无明显差异。

结论

本系统评价结果表明，榄香烯乳注射液单药及联合化疗治疗恶性浆膜腔积液具有明显的优势。治疗组患者的总有效率（CR+PR）、生活质量（KPS）、生存期明显高于对照组患者。榄香烯乳注射的不良反应主要为低热和局部胸痛，同时对症处理可能减轻或避免不良反应的发生。该药避免了应用顺铂等化疗药物所产生的胃肠道反应，骨髓抑制及肝肾功能损害等，增加了疗效。两者联合治疗比单一应用更能有效地控制浆膜腔积液，可以减轻患者的症状，提高生活质量，延长患者生存期，显示出明显的治疗作用。

经本研究Meta分析提示榄香烯乳注射液单药及联合化疗对恶性浆膜腔积液是一种安全、有效的治疗方法，鉴于系统评价和Meta分析属于二次证据，其重要性按级别划分属于一级证据，临床参考价值最大。纳入研究分析的原始文献的异质性明显影响较大，基于纳入研究的文献质量评价为C及GRADE系统的证据质量为2B，可能存在部份偏倚等局限性，尚需进一步开展大规模、高质量的基础和临床研究取得高级别的循证医学证据，指导临床实践。