中国中西医结合学会传染病专业委员会

中国中西医结合学会肝病专业委员会

中华中医药学会肝胆病分会 

1  定义与术语

1.1  推荐意见分级系统

本推荐意见参照IDSA-美国公共卫生署（USPHS）临床指南推荐分级系统（表1）。

表1  IDSA-美国公共卫生署（USPHS）临床指南推荐分级系统

1.2  HBV相关慢加急性肝衰竭（HBV-ACLF）的定义

由于病因不同，东西方慢加急性肝衰竭（ACLF）定义和诊断方面存在较大差异^[1]。在欧洲和北美，一般根据欧洲肝病研究协会慢性肝病研究中心（EASL-CLIF）的指南，将其定义为肝硬化患者由急性诱因（如细菌感染、上消化道出血等）引起发生的以急性失代偿、器官衰竭和高短期死亡率为特点的临床综合征^[2]；而亚太地区肝脏研究协会（APASL）定义为：在代偿性肝硬化或非肝硬化慢性肝病基础上的急性直接肝脏损伤（嗜肝性病毒感染、活动性饮酒或药物诱导的肝损伤）所导致的肝衰竭^[3，4]。

最近，由浙江大学牵头的一项13家多中心前瞻性研究（chinese group on the Study of Severe Hepatitis B，COSSH），纳入了1322名慢性乙型肝炎急性肝损伤和肝硬化急性失代偿的患者，提出了新的HBV-ACLF定义（COSSH-ACLF）：慢加急性肝衰竭是在慢性肝病（肝硬化和非肝硬化）基础上，由急性诱因引起的，以肝脏和/或肝外器官衰竭、短期高病死率为特征的临床综合征^[5]。

尽管不同的基础肝病与不同的急性诱因导致病变存在患者群体的差异，人们仍然倾向于把慢加急性肝衰竭当成一个完整的临床综合征来考虑，但由于对于慢性肝脏疾病基础，器官衰竭，病因等方面存在差异，目前ACLF仍缺乏全球统一的定义和诊断标准。本推荐意见把HBV相关慢加急性肝衰竭（HBV-ACLF）独立出来，因为我国为乙肝病毒高发地区，由于HBV导致的慢加急性肝衰竭（HBV-ACLF）最为常见，在发病机理和疾病临床表现上，明显有别于欧美等国以酒精或药物等为主要诱因所导致的ACLF。

推荐意见1（A-Ⅰ）：HBV相关慢加急性肝衰竭（HBV-ACLF），指在HBV感染引起的慢性乙型肝炎、肝硬化基础上，由各种诱因引起以急性黄疸加深、凝血功能障碍为临床表现的综合征，可合并包括肝性脑病、腹水、电解质紊乱、感染、肝肾综合征、肝肺综合征等并发症，以及肝外器官功能衰竭。患者黄疸迅速加深，血清TBil≥10×ULN或每日上升≥17.1μmol/L；有出血表现，PTA≤40％（或INR≥1.5）。

追溯文献，我国晋代的《诸病源候论·黄病诸候》就有类似本病的描述^[6]：“脾胃有热，谷气郁蒸，因为热毒所加，故卒然发黄，心满气喘，命在顷刻，故云急黄也。”《医宗金鉴·疸证总括》^[7]称：“天行疫疠发黄，名曰瘟黄，死人最暴也。”《沈氏尊生书·黄疸》^[8]亦曰：“天行疫疠以致发黄者，俗称之瘟黄，杀人最急。”“急黄”、“瘟黄”蕴含了慢加急性肝衰竭的重要临床特征：外感、危重（杀人最急）和快速增高的黄疸，而且还部分提示其原发病变（“脾胃有热，谷气郁蒸”）和急性病因（“热毒所加”）。

1.3  相关术语

1.3.1  慢性重型肝炎：1978年，我国学者在杭州“第一次全国病毒性肝炎会议”首先提出“重症（型）肝炎”的命名^[9]，并将其分为急性重型（暴发型肝炎）、亚急性重型和慢性重型3型。1984年，南宁病毒性肝炎会议考虑到要与国际接轨^[10]，将慢性重型肝炎从重型肝炎中剔出，归至慢性活动性肝炎，称为慢性活动性肝炎重型。随后，1990年上海全国病毒性肝炎会议又恢复了慢性重型肝炎的诊断^[11-13]。2006年，中华医学会感染病学分会和中华医学会肝病学分会倡导与国际接轨，制订了我国第一部《肝衰竭诊疗指南》^[14]，将肝衰竭区分为急性肝衰竭、亚急性肝衰竭、慢加急（亚急）性肝衰竭和慢性肝衰竭 4种。在《传染病学》和《感染病学》的教材中，将病毒性肝炎分为5型：急性肝炎、慢性肝炎、重型肝炎（肝衰竭）、淤胆型肝炎和肝炎肝硬化。

1.3.2  酒精性慢加急性肝衰竭（A-ALCF）：日本学者Ohnishi H 1995年明确提出慢加急性肝衰竭（acute-on-chronic liver failure，ACLF）的概念^[15]之后，欧美学者逐渐认识在慢性酒精性肝病基础上，确实有部分患者可以由于某种诱因，出现肝脏疾病快速进展以至于发生多器官功能衰竭。进一步研究表明，东西方ACLF存在明显差异，无论从临床特征、病理生理学以及诊疗措施上，HBV-ACLF与A-ALCF应该是两类不同临床综合征。

1.3.3  慢加急性肝衰竭前期（Pre-ACLF）：《肝衰竭诊治指南》^[16，17]提出了肝衰竭前期的概念，其临床特征为：①极度乏力，并有明显厌食、呕吐和腹胀等严重消化道症状；②ALT和/或AST大幅升高，黄疸升高（51μmol/L≤血清总胆红素≤171μmol/L），且每日上升≥17.1μmol/L；③有出血倾向，40%<PTA≤50%。

浙江大学另一课题组选取符合上述诊断标准的患者以及HBV相关 ACLF患者进行研究，结果显示该类患者在12 周、24 周的死亡率与早期ACLF 患者无明显差异，但显著低于中期、晚期 ACLF 患者，MELD 分值、年龄、肝性脑病、甘油三酯水平、PLT 计数是影响 ACLF 前期患者生存的独立预测因素^[18]。

另一大队列研究发现^[19]，37%入院表现为单一肝衰竭患者并且在入院28天进展至多脏器功能衰竭，28天死亡率40%（肝衰竭诊断标准为：总胆>5mg/dl及INR>1.5；或总胆 > 12mg/dl）。而其余63%的患者病情稳定，28天内不再进展至MOF，该部分患者28天死亡率仅3.0%。因此，有学者提出按亚太标准（TB > 5mg/dl及INR > 1.5）且无肝外多脏器损伤或衰竭表现的患者为“慢加急性肝衰竭前期”。在慢加急性肝衰竭前期的患者中，40%进展至左右在28天内进展至肝外脏器受累的多脏器损伤/衰竭才被诊断为真正具高死亡率的慢加急性肝衰竭患者。

1.3.4  ACLF高危人群：欧洲学者提出入院未出现多脏器损伤/衰竭的肝硬化急性失代偿患者为慢加急性肝衰竭的危险人群。其中约11%的患者将在28天内进展至慢加急性肝衰竭。他们提出了CLIF-AD评分^[20]用于计算其中的高危人群。当CLIF-AD评分高于60分时，被定义为肝硬化发生慢加急性肝衰竭的高危人群。CLIF-AD评分在HBV肝硬化急性失代偿患者中得到了验证^[19]。

国内学者通过通过1457例慢性乙肝住院队列研究，筛选出年龄、总胆红素水平、凝血酶原活动度和乙肝病毒载量等是慢性乙肝患者发生ACLF的独立危险因素，并建立了一个0~7的预警评分系统，其中 0~3分是发生ACLF的低风险人群，ACLF发病率仅为2%，而4~7分是发生ACLF的高危人群，ACLF发病率则高达33.8%。该预警评分系统不仅能够及早识别高危人群，还可以预测患者肝病相关的死亡风险，低风险组病死率0.8%，高风险组则为9.4%^[21]。 

对于ACLF患者，早期预警预测，对预后做出准确的判断能帮助临床医生选择最合适的治疗方法。传统的MELD评分等非ACLF的特异性评分，对ACLF的预后价值有限。在HBV-ACLF人群中，COSSH-ACLF研究提出的COSSH-ACLF score具有较高的预测价值^[5]。

2  原发病与急性诱因

2.1  原发基础病^[3，4]

推荐意见2（A-Ⅰ）：HBV-ACLF的原发基础病包括代偿性肝硬化、慢性肝炎和失代偿性肝硬化。

按基础肝病不同WCG将ACLF为A、B、C三种类型，A型以慢性肝炎为基础；B型以代偿期肝硬化为基础；C型以失代偿期肝硬化为基础。我国肝衰竭指南^[17]和亚太肝病学会（APASL）肝衰竭指南^[4]中，ACLF范畴包括了A、B型；而欧美肝衰竭指南则包括了B、C型。

2.2  急性诱因^[3，4]

推荐意见3（A-Ⅰ）：HBV相关慢加急性肝衰竭可在慢性肝炎、代偿性肝硬化至失代偿性肝硬化间的任何阶段发生，急性诱因包括感染性与非感染性两类。弄清急性诱因，对本病诊断和治疗有重要价值。

2.2.1  感染性诱因

（1）重叠嗜肝病毒（HAV、HEV、HCV、HDV等）感染和非嗜肝病毒（巨细胞病毒、EB病毒、肠道病毒、疱疹病毒等）感染。

（2）乙型肝炎抗病毒药物停药、病毒变异等导致。

（3）造成肝损伤的其它感染，如严重或持续的细菌感染或寄生虫感染等，尤其是革兰氏阴性菌感染。

2.2.2  非感染性诱因

（1）药物及肝毒性物质（对乙酰氨基酚、异烟肼、利福平、吡嗪酰胺等以及抗代谢药、抗肿瘤化疗药物、部分中草药、抗风湿病药物、毒蕈等）。

（2）酒精（最近4周内饮酒）。

（3）药物（免疫抑制剂等）、饮食、劳累、情绪等因素导致等肝炎复发或再激活。

（4）未知的肝毒性物质，如接触化工、化学毒物等。

东、西方的大队列研究发现约40%的慢加急性肝衰竭患者无法找到明确诱因^[2，22]，这部分患者可能涉及肠道功能障碍导致的肠道菌群移位。

3  发病机制与病机演变

3.1  发病机制

在HBV相关慢性肝病基础上，经病毒、细菌、药物、肝毒性物质等作用，导致免疫损伤、内毒素血症、微循环障碍以及肝细胞大量坏死，形成的以肝衰竭为先导的多器官功能衰竭^[23]（见图1，2）。

3.1.1  免疫异常

（1）免疫亢进：①导致患者肝细胞大量坏死的免疫损伤与全身炎性反应综合征（SIRS）密切相关^[24]；②先天性免疫系统中最重要的粒细胞和单核细胞被内源性炎症诱导因子（DAMPs）和病原体相关分子模式（PAMPs）通过不同信号途径被活化后，将释放大量的促炎因子（TNFa、IL-1b、IL-6、IFN-g等）和抑炎因子（IL-10），造成系统性炎症反应综合征（SIRS）；③严重的SIRS即为细胞因子风暴（cytokines storm），各种细胞因子的效应以及与肝细胞坏死的关系还有待进一步证实；④ HBV-ACLF患者的白细胞计数和血浆C反应蛋白（CRP）水平比失代偿肝硬化患者要高，且这两者水平越高，衰竭器官个数越多。

（2）免疫抑制：过度炎症反应之后，会促使机体免疫系统向过度的代偿性抑炎反应综合症（CARS）过渡，导致系统性免疫抑制^[19，25]，表现为抑炎因子IL-10慢性升高，促炎因子TNFα水平降至正常，外周血单核细胞的抗原提呈能力明显降低。

3.1.2  内毒素血症

内毒素攻击肝细胞的机制^[26-27]：①降低肝脏腺苷酸和三磷酸腺苷/二磷酸腺苷比值，使能量代谢发生障碍；②下调巨噬细胞表面的清道夫受体的表达，降低巨噬细胞的吞噬功能，致使内毒素滞留于体内，导致肝脏发生微循环障碍；③与脂多糖结合蛋白形成复合物并与巨噬细胞表面受体（CD14）结合，使后者释放各种肝损伤因子和细胞因子；④诱导中性粒细胞向肝内聚集，并激活中性粒细胞；⑤上调共刺激因子CD80 与CD86 在肝细胞表面表达，参与导致大块肝细胞坏死的炎症过程；⑥作用于肝窦内皮细胞及微血管，引起肝微循环障碍，导致缺血缺氧性损伤。

3.1.3  微循环障碍

免疫损伤、肝细胞大块或亚大块坏死均可引起微循环障碍，从而造成局部组织缺血、缺氧，加重肝功能衰竭和肝细胞坏死^[28，29]。

3.2  中医病因病机

3.2.1  病机特点及病理生理^[30-32]

（1）毒：①病毒、细菌、药物、肝毒性物质等；②内毒素血症；③过度炎症反应（凉血解毒药物可抑制过度免疫反应）。

（2）瘀：①肝纤维化、肝硬化的基础病变；②炎症导致的局部乃至全身微循环障碍；③肝细胞坏死导致的凝血功能异常。

（3）虚：①肝脏合成、代谢、免疫功能下降；②肝组织缺血、缺氧；③免疫抑制。

3.2.2  病机演变过程^[31-34]

（1）HBV-ACLF患者以各自不同程度的毒、瘀、虚组成主要病机，随着不同诱因、不同病程、不同病情（轻重）而变化，根据并发症、合并症的不同在不同病程中构成次要病机、兼夹病机。

（2）HBV-ACLF的基本病机是本虚标实，随着病程而发生不同程度的虚实变化，并贯穿疾病的全过程，难以用单一病机进行解释。

（3）在疾病发生发展过程中，坏死期以正邪交争、气血两燔为主要病机，平台期以正亏邪盛、毒瘀互结为主要病机，终末期以毒瘀交阻，阴竭阳亡为主要病机，恢复期以气阴两虚、湿热残留为主要病机（图3）。

4  分期与分级

4.1  分期

推荐意见4（A-Ⅲ）：根据临床表现，HBV-ACLF可分为坏死期、平台期、终末期或恢复期四个不同的阶段，不同阶段具有不同的病理生理学特点。通过分期，可以明确疾病发生、发展的过程，有利于采取针对性干预策略。

过去，我国学者对于慢性重症肝炎（或慢加急性肝衰竭），一直有早、中、晚的分期标准^[7-10]，但它实际上是代表的是病情轻中重程度的分级标准。聂广、高志良^[35，36]曾提出一个不同的分期方案，今综合调整如下（图4）。

4.1.1  坏死期：分为坏死前期和坏死后期。坏死前期相当于慢加急性肝衰竭前期（Pre-ACLF），主要病理生理学特征是过度炎症反应，或称之为细胞因子风暴。坏死后期相当于慢加急性肝衰竭早期，即出现大量肝细胞坏死（大块和亚大块坏死）。中医病机为正邪交争（湿热毒瘀），气血两燔。

4.1.2  平台期：相当于慢加急性肝衰竭中期，以免疫抑制、器官功能紊乱为病理生理学特征，中医病机为邪实正损，毒瘀互结。由于过度炎症反应，导致系统性免疫抑制，此期最大的风险是感染。患者常常因为感染得不到控制而使病情再度加重，出现多脏器功能衰竭，进入终末期。

4.1.3  终末期：相当于慢加急性肝衰竭晚期，以多器官功能衰竭为病理生理学特征，中医病机为毒瘀交阻，阴竭阳亡。

4.1.4  恢复期：此期以肝细胞再生活跃为病理生理学特征，但仍需经过漫长的拉锯战，才能使患者真正康复，中医病机为气阴两虚、湿热残留，体现出邪衰正复的病愈趋势。

坏死期和平台期是影响本病发生、发展的两个关键节点。如果应对得力，措施恰当，对降低HBV-ACLF发生率，提高生存率至关重要。

4.2  分级

欧洲有一个标准，按照CLIF-OF诊断的慢加急性肝衰竭患者，通过衰竭脏器的数量将患者分为慢加急性肝衰竭I级、II级和III级^[37]。但这个标准的基础病变以酒精性肝病多见，且多数以肾衰竭为起始。国内提出COSSH-ACLF标准：ACLF I级将单纯肝脏衰竭（总胆红素≥12mg/dL）合并INR≥1.5的患者纳入。根据COSSH-ACLF研究，乙肝ACLF I级 28天病死率为23.2%，90天病死率为35.9%；II级28/90天病死率为60.5%和73.5%，III级28/90天病死率为93.1%和100%。

推荐意见5（A-Ⅱ）：根据病情轻重，HBV-ACLF可分I级、II级和III级。I级为单纯肝脏衰竭（总胆红素≥12mg/dL）合并INR≥1.5；II级为肝衰竭基础上合并1-2个脏器衰竭；III级为多脏器功能衰竭。

病情分级对于预后判断和采取治疗策略（如肝移植）具有重要价值。此推荐意见可与我国现行的《肝衰竭诊疗指南》的早、中、晚分期标准^[17]进行对照研究，从而确定一个更加符合HBV-ACLF临床实际的分级标准。

4.2.1  I级（即早期）：①有极度乏力，并有明显厌食、呕吐和腹胀等严重消化道症状；②黄疸进行性加深（血清 TBIl≥171μmol/L 或每日上升≥17.1μmol/L）；③有出血倾向，30%<PTA≤40%，（或 1.5＜INR≤19）；④未出现肝性脑病或其他并发症。

4.2.2  II级（即中期）：在肝衰竭早期表现基础上，病情进一步发展，出现以下两条之一者：①出现Ⅱ度以下肝性脑病和（或）明显腹水、感染；②出血倾向明显（出血点或淤斑），20%<PTA≤30%，（或 1.9＜INR≤2.6）。

4.2.3  III级（即晚期）：在肝衰竭中期表现基础上，病情进一步加重，有严重出血倾向（注射部位淤斑等），PTA≤20%，（或 INR≥2.6），并出现以下之一者：肝肾综合征、上消化道大出血、严重感染、Ⅱ度以上肝性脑病。

5  诊断与鉴别诊断

5.1  病理学诊断

5.1.1  HBV慢性肝炎基础上慢加急性肝衰竭^[38]：病理发现不同程度的界面性肝炎或肝纤维化，只要任何一个肝小叶内发现坏死面积1/3-2/3的亚大块或 > 2/3的大块坏死即可诊断。

5.1.2  HBV相关肝硬化基础慢加急性肝衰竭：病理发现假小叶结构，肝移植或尸肝整体解剖或大块肝脏病理发现超过15%范围的肝实质亚大块（15%-90%）或大块（>90%）肝坏死^[39]。HBV慢加急性肝衰竭基本伴有慢性的细胆管於胆（ductular cholestasis）和以ck7免疫组化染色阳性为特征的肝祖细胞旺盛再生。

5.2  临床诊断

推荐意见6（A-Ⅲ）：HBV-ACLF诊断标准为：①黄疸迅速加深，血清TBil大于正常值上限10倍或每日上升≥17.1μmol/L；②出血倾向，PTA≤40%（或INR≥1.5），并排除其他原因者；③失代偿性腹水；④伴或不伴有肝性脑病；⑤极度乏力，有明显的消化道症状。

为了获得统一的ACLF诊断标准，可以考虑与APASL标准^[3，4]、EASL-CLIF联盟标准^[40]、世界胃肠病组织（WCG）标准^[41]进行对照研究，最近国内提出了COSSH-ACLF诊断标准：①肝功能衰竭合并INR≥1.5或单肾衰竭或其他单个非肾脏脏器衰竭合并肾功能不全或I-II度肝性脑病。②六大脏器中出现两个或以上脏器衰竭。该标准基于多中心大样本数据，弥补了EASL-CLIF标准不适用于乙肝人群的不足。

5.3  鉴别诊断

推荐意见7（A-Ⅲ）：本病应与酒精性慢加急性肝衰竭、慢性肝衰竭、急性肝衰竭相鉴别。

5.3.1  酒精性慢加急性肝衰竭（A-ALCF）：ACLF可见于多种慢性感染性或非感染性肝病终末期。HBV-ACLF是东方型ACLF的主要发病类型，A-ALCF是西方型ACLF的主要发病类型。因此，基于二者病因方面存在明显差异，无论从临床特征、病理生理学以及诊疗措施上，可以说是两类不同临床综合征。研究发现，通过HBV抗病毒药物的诞生，通过早预防、早诊断、早治疗，改变HBV-ACLF预后的可能性大于A-ALCF^[2，19]。

5.3.2  慢性肝衰竭（CLIF）：CLIF是在失代偿肝硬化基础上，肝功能缓慢进行性下降，直至不可逆性的肝衰竭，没有“过度炎症反应”所导致的肝脏大块或亚大块坏死的病理及相应的病理生理学改变^[16，17]。而HBV-ACLF是在慢性肝病患者肝脏功能变化处于相对稳定的状态下，因各种急性损伤，如HBV突破、特异性免疫应答激活、合并其他肝炎病毒感染、药物性肝损害、酒精性肝损害或身体其他部位的感染和炎症等，导致肝脏功能迅速恶化直至肝衰竭。

5.3.3  急性肝衰竭：急性肝功能衰竭^[16，17]与HBV-ACLF的区别主要在于有否原发病。肝穿刺证明几乎没有炎症和纤维化的慢性HBV携带者，如果由于重叠嗜肝病毒、或非嗜肝病毒、或细菌感染而导致的肝衰竭，仍然应该诊断为急性肝衰竭，而不是HBV-ACLF。

（未完待续）