1. 标题

Advancing regulatory variant effect prediction with AlphaGenome

2. 期刊、发表时间与DOI

• 期刊：Nature (自然)

• 发表时间：2026年1月28日

• DOI：10.1038/s41586-025-10014-0

• 机构：Google      DeepMind

3. 摘要

AlphaGenome是由Google DeepMind团队推出的一款统一的DNA序列深度学习模型。该模型解决了长期以来功能基因组学预测中“输入序列长度”与“预测分辨率”无法兼得的难题。AlphaGenome能够处理长达1 Mb的DNA序列，并以单碱基分辨率预测包括基因表达、剪接、染色质可及性及染色质互作在内的数千种基因组图谱。在26项变异效应预测基准测试中，它在25项上达到或超过了现有的最先进模型(SOTA)，为非编码区变异的机制解读提供了强大的计算工具。

4. 引言：基因组学的“暗物质”与计算生物学的“测不准原理”

科学问题的提出

自人类基因组计划完成以来，我们虽已绘制出生命的“天书”，但理解其中的语法规则仍是一项巨大的挑战。在人类基因组变异中，超过98%位于非编码区(Non-coding regions) 。这些区域曾一度被戏称为“垃圾DNA”，但现代生物学证实它们充满了调控元件——如同控制灯光的开关和变阻器，决定了基因何时、何地以及以何种强度表达。

然而，解读这些非编码变异的功能后果面临着巨大的技术瓶颈。传统的全基因组关联分析(GWAS)虽然发现了数以万计与疾病相关的位点，但往往难以确定具体的致病变异(Causal variants)及其作用机制。因此，基于深度学习的“序列到功能” (Sequence-to-function)模型应运而生，旨在通过学习DNA序列模式来预测表观遗传特征和基因表达 。

现有技术的瓶颈：长焦与微距的博弈

在AlphaGenome出现之前，该领域的模型设计面临着一种类似摄影中“长焦镜头”与“微距镜头”的权衡 ：

1. 高分辨率派 (微距镜头)：如SpliceAI、BPNet。它们能以单碱基精度预测剪接位点或转录因子结合，但只能“看”到很短的序列范围(如10 kb)，往往会忽略远端增强子等关键调控元件 。

2. 长上下文派 (长焦镜头)：如Enformer、Borzoi。它们能处理长达200-500 kb的序列，捕捉远端调控相互作用，但为了计算效率，不得不牺牲输出分辨率(通常为128 bp bins)，导致无法精确识别剪接点或具体的转录因子结合基序 。

3. 单模态 vs 多模态：许多SOTA模型仅专精于单一任务(如Orca仅预测染色质互作)，缺乏整合多种生物学模态(如同时看剪接和染色质状态)的全局视野 。

本研究的动机：DeepMind团队旨在打破这种僵局，开发一种既能像望远镜一样观察百万碱基级别的远端互作，又能像显微镜一样精确到单碱基分辨率，且能同时处理多种表观遗传模态的“全能型”模型——AlphaGenome。

5. 材料与方法：打造基因组学的“瑞士军刀”

模型架构：U-Net与Transformer的强强联手

AlphaGenome的设计灵感源自计算机视觉中的U-Net架构，并巧妙融合了Transformer的优势：

• 输入：覆盖1      Mb (100万个碱基对)的DNA序列 。

• 骨干网络：

• 编码器(Encoder)：利用卷积层逐步提取特征，将分辨率从1       bp降采样至128 bp。

• Transformer塔(Transformer       Tower)：在中间层通过Transformer模块捕捉长距离依赖关系(如增强子-启动子互作)。

• 解码器(Decoder)：通过上采样将特征恢复至单碱基分辨率，结合跳跃连接(Skip       connections)保留细节信息。

• 输出头：包含1D输出(基因表达、剪接、表观修饰)和2D输出(染色质接触图谱/Contact maps) 。特别是其剪接预测模块，不仅预测剪接位点，还引入了专门的机制来预测剪接连接(Splice junctions)的坐标和强度 。

训练策略：蒸馏出“真理”

为了实现高效且鲁棒的预测，研究团队采用了一种“预训练-蒸馏” (Pretraining and Distillation)的两阶段策略：

1. 预训练阶段：利用人类和小鼠的基因组数据，在TPU集群上训练多个模型。为了充分利用数据，采用了交叉验证的方式，训练出针对特定基因组区域的“Fold-specific”模型。

2. 蒸馏阶段：这是DeepMind的拿手好戏。他们将上述训练好的多个“教师模型”集成起来，去教导一个单一的“学生模型”。在这个过程中，会对输入序列进行随机增强(Augmentation)和突变扰动。结果是，这个单一的学生模型不仅推理速度极快(在H100      GPU上预测一个变异耗时不到1秒)，而且其鲁棒性和准确性甚至超越了教师模型的集成。

6. 结果和结论：全方位的性能碾压

6.1 基因组图谱预测的全面提升

在对未见过的基因组区域进行预测时，AlphaGenome展现了惊人的实力。在24项图谱预测评估中，它赢下了22项 。

• 基因表达：与之前的多模态SOTA模型Borzoi相比，AlphaGenome在细胞特异性基因表达预测上提升了14.7% 。

• 染色质互作：在预测染色质3D结构(Contact maps)方面，它击败了专门为此设计的Orca模型，相关性提升6.3%，细胞特异性差异预测更是提升了42.3% 。

• 剪接预测：通过直接预测剪接连接(Junctions)，模型能够高度还原组织特异性的剪接模式 。

6.2 变异效应预测：精准定位致病元凶

这是临床和遗传学研究最关注的部分。AlphaGenome在26项变异效应预测基准测试中，有25项优于现有最佳模型。

• 剪接变异(Splicing Variants)：模型不仅能预测剪接位点的破坏，还能预测外显子跳跃(Exon skipping)等复杂事件。例如，在DLG1基因中，AlphaGenome准确预测了一个4 bp缺失导致的特定组织外显子跳跃事件 。在ClinVar致病性分类任务中，其综合评分在深层内含子、剪接区和错义突变区均优于Pangolin和SpliceAI等专用模型 。

• 表达数量性状位点(eQTLs)：AlphaGenome在预测变异对基因表达的影响方向(上调或下调)上表现卓越，准确率比Borzoi高出显著截距。更令人兴奋的是，在GWAS信号的解读中，AlphaGenome能为49%的置信集合(Credible sets)提供高置信度的方向预测，而常用的统计学共定位方法(COLOC)在低频变异上往往束手无策，AlphaGenome在此处展现了强大的互补性 。

• 增强子-基因链接(Enhancer-Gene Linking)：利用CRISPRi扰动数据验证，AlphaGenome在“零样本”      (Zero-shot)条件下，准确识别了远端增强子(>10 kb)与其靶基因的调控关系，性能甚至匹敌那些专门利用实验数据训练的监督模型 。

6.3 案例研究：TAL1癌基因的“罗塞塔石碑”

研究人员利用AlphaGenome深入分析了T细胞急性淋巴细胞白血病(T-ALL)中的TAL1癌基因激活机制。模型成功预测了三种不同类型的非编码突变(新增强子形成、内含子突变等)如何殊途同归地导致TAL1过表达。特别是针对一个插入突变(chr. 1: 47239296: C>ACG)，AlphaGenome不仅预测出它会增加基因表达，还通过多模态预测指出该突变创造了一个MYB转录因子结合位点，导致局部H3K27ac(活性增强子标记)增加，从而揭示了完整的分子病理机制。这种能够同时串联“序列突变 -> 转录因子结合 -> 染色质重塑 -> 基因表达改变”的完整证据链能力，是单模态模型无法企及的。

6.4 消融实验带来的启示

研究通过消融实验(Ablation studies)证实了几个关键设计原则：

1. 单碱基分辨率至关重要：对于剪接和ATAC-seq等任务，降低分辨率会直接导致性能下降 。

2. 1 Mb上下文不可或缺：长序列训练不仅能捕捉远端调控，还能提升模型在推理短序列时的鲁棒性 。

3. 多模态协同效应：联合训练(Multimodal learning)能让模型学习到更通用的基因组表征，相比单独训练某一模态，联合训练在变异效应预测上获益良多。

7. 本研究的不足与展望

尽管AlphaGenome被誉为基因组学的里程碑，但作者也非常诚恳地指出了当前的局限性，这同时也为未来的研究指明了方向。

不足之处

1. 超长距离调控的盲区：虽然1      Mb已经很长，但基因组中仍存在跨度更大的拓扑结构域(TADs)和调控环路。对于距离超过100      kb的超远端调控元件，模型的捕捉能力仍有待提高。

2. 组织特异性的挑战：虽然模型能区分不同细胞类型，但在精准复现特定组织或细胞状态下的基因表达微调，以及预测环境特异性(Condition-specific)的变异效应方面，仍未达到完美。

3. 物种与数据的局限：目前仅覆盖人类和小鼠，且训练数据偏向于蛋白质编码基因，对于MicroRNA等非编码基因的覆盖不足。

4. 群体遗传学的缺失：模型尚未在“个人基因组预测” (Personal genome      prediction)上进行充分基准测试，这在解释不同个体的表型差异时是一个已知的痛点。

展望与头脑风暴

• 从诊断到治疗的飞跃：AlphaGenome的高精度剪接预测能力，使其成为设计反义寡核苷酸(ASO)疗法的理想工具。通过预测ASO如何改变剪接异构体，可以加速罕见病的药物开发。

• 合成生物学的引擎：结合生成式AI，AlphaGenome可以作为“判别器”      (Discriminator)，用于从头设计具有特定组织表达模式的合成增强子或启动子，这在基因治疗载体设计中具有巨大的商业价值。

• DNA大语言模型      (DNA-LLM)：未来的研究可能会将AlphaGenome这类监督学习模型与基于海量未标注序列训练的DNA大语言模型(如Nucleotide Transformer)相结合，利用LLM的通用语法理解能力进一步提升功能预测的上限。

• 单细胞精度的解析：随着单细胞测序数据的积累，未来的迭代版本(AlphaGenome 2.0?)或许能实现单细胞分辨率的变异效应预测，揭示体细胞突变在细胞发育谱系中的微妙影响 。

结语

AlphaGenome的出现，标志着我们从单纯的“读取”基因组，迈向了真正“理解”基因组语法的关键一步。正如AlphaFold解决了蛋白质结构的预测问题，AlphaGenome正在试图解码生命蓝图中的调控逻辑。对于科研人员而言，它是一个强大的假设生成器；对于临床医生而言，它可能是一把解开疑难杂症的钥匙。虽然距离完全解码生命之书尚有距离，但这把“瑞士军刀”无疑让我们看得更清、更远了。