药物研发总监的150万年薪或拿到10亿投资。这个钱是不好挣的，对绝大多数人来说，给也不能要。下面是历史上发生的经典决策，看你是否值150万年薪或拿到10亿投资?

1．  有人从青霉发酵液提出一复杂天然产物，有可能降血脂，在大鼠上无降血脂作用，试其他动物还是停止该项目?
2．  该化合物发现在鸡上有降血脂作用，但稍高剂量对狗有毒，怎么办?
3．  合适剂量终于被找到了，有4个同类药物上市，你作为第五个同类上市药物，虽然大规模动物实验表明你的化合物效果更好，但已有一同类化合物因毒性撤市。撤市的药物分子量为449，你的化合物分子量为558（违反RO5）。继续还是停止？
4．  阻断一新受体可能治疗胃溃疡，但该受体是否在胃粘膜表达尚无定论。因无HTS，阻断剂设计只能从内源性激动剂开始。第一个临床药物有血液毒性，但不知是否是机理的原因。后备临床药物刚做过一期临床。此时出现一病危胃溃疡患者，对第一个临床药物无反应。是否使用后备临床药物？病人如牺牲，该项目几乎会跟随牺牲。怎么办？
5．  一新抗抑郁药物，在所有动物模型无效，但的确可以改变机理相关biomarker，第一个2期临床实验无效，开始另一个2期临床还是停止该项目？
6．  一新型生HDL药物，有效生HDL，但轻度升高血压。此化合物是挽救该公司即将专利过期的一个主要药物销售的唯一机会。你是否会投入3亿美元做一3期临床？
7．  心衰病人禁用此类药物，但你的化合物兼有抗氧化功能，动物实验表明对心衰有效。你准备开始临床实验，公司反对声音很大。一VP说这和***的***一样。你是坚持己见还是顺应主流？

事情的发生如下：

1．  这是第一个statin遇到的情况；尝试非啮齿类动物。虽然大鼠上无降血脂活性，但大鼠的代谢和人存在较大的差异，尝试哺乳动物。
2．  这是Merck Mevacor遇到的情况，而在中国，可能情况不同，预示着毒性反应，临床实验中很难找到合适的最优剂量，依据中国的国情看，这样的化合物很可能拿不到新药临床试验批文，因为SFDA会要求不断的补充其它动物的实验数据，他们执行的是严进宽出。
3．  这是Park Davis Lipitor遇到的情况. 虽然有化合物因毒性撤市，但还是有其它3个药物在用，说明可能不存在靶点相关的毒副反应。RO5只是经验规则，特别对天然产物不很适用，更何况RO5较适用于被动转运的口服药物的情况。

如果上面任何一种情况选择放弃，历史上最大销量的药物将不是Lipitor.

4．  这是cimetidine遇到的情况。James Black因此获诺贝尔奖金，cimetidine成为历史上第一个超过10亿美元的产品。最优方案是在临床试验入组标准中，排除此类患者，病危病人死亡可能并非药物直接相关，但要排除药物的原因会很麻烦。只有在肿瘤等恶性疾病才考虑这些其它化疗方法无效的病人。如果已经入组了，果断启用后背药物，出现了牺牲的情况，再具体分析原因。危重病人牺牲和药物项目牺牲，不应该直接划等号。
5．  这是Prozac遇到的情况。Prozac 后来被评为本世纪100重要药物之一。biomarker是很好的提示，但是如果单纯根据biomarker，也不好。biomarker的确证与否也很重要，这时要看相关的基础研究是否可以确证biomarker的重要性。如果相关的基础研究，比如已经有knock out的动物试验，可以考虑开始另外一个实验项目。
6．  这是Pfizer Torcetrapib遇到的情况。Pfizer选择冒险，遗憾的是虽然HDL水平显著升高，用药组死亡率高于对照组，不知是否和血压有关。实验提前终止。研发总裁被裁，Pfizer砍掉整个心脏病研发。轻度升高血压有可能是靶点非特异性的作用，而且有可能在临床中通过合适的剂量避免，最终考虑的还是benefit/risk。
7．  这是3代beta 阻断剂carvediol遇到的情况。Carvediol最后证明对心衰有效，成为20亿美元药物。Robert Ruffalo因此一举成名，最后成为惠氏研发总裁。当时反对他的主要人物大部分被GSK赶走。心衰病人禁用此类药物，说明这类药物有此副作用，但是动物实验已经证实有防治心衰的作用，而机理不完全相同。1.补充另一动物实验，2.然后开展临床一期。这地方还有个考虑就是很多心血管药物，都是beta-受体阻断剂，禁忌或毒副反应有时是由于非特异性的作用，比如同时作用于beta1和2，而抗氧化机理有可能减轻此毒副作用。如果一期临床有任何和心衰相关的毒副反应的苗头，果断停止。

人类历史上做出的选择，最终证明对和错的，大抵是1:1。我们永远不知道自己有多蠢，这是每一个人都应该时刻提醒自己的。