Cell Biomat | 3D打印器官到哪一步了？先问问细胞的“喜好”
转载于浙大学术委员会的学术公众号：求是风采
在关于未来医学的畅想中，3D打印器官是备受瞩目的技术之一。但就当前的科技水平而言，3D打印器官要做到“形似”和“神似”还有漫长的路要走，科学家正在一步一个脚印，着眼解决这条道路上的一个个挑战。
浙江大学机械工程学院的贺永教授长期从事3D打印与生物制造的研究与临床转化。在他眼中，器官主要有细胞及贯穿于其中的微纳结构（通常称之为ECM，细胞外基质）两种核心组分。当前，他正在尝试一种3D打印器官的“平替”型技术：先在体外3D打印仿生ECM再植入器官的缺损处，让细胞自行长到ECM上，促进器官组织自我修复。“这座促进器官修复的‘再生桥’应该怎么建？”贺永认为，其中的一个关键的科学问题就是研究细胞和ECM的相互作用机制 ，也就是说，如何设计ECM结构才有利于缺损组织部位的细胞生长？
贺永教授团队5月12日发表在Cell Biomaterials上发表了题为“Morphology-guided cellular behavior modulation with 3D-printed engineered ECM”的研究论文。他们提出使用高精度3D打印手段在体外精确重建具有异质拓扑结构的工程化ECM，利用构建的工程化ECM可以量化ECM-细胞相互作用的规律，推动ECM-细胞相互作用的研究。
1. 构建细胞“再生桥”是基于怎样的考虑和目标？
答：我们之所以提出细胞“再生桥”这个概念，是希望找到一种方法，帮助身体里的细胞在受伤后更有效地“连起来”，修复组织缺损。就像架一座桥，让不同细胞能顺着立交桥上不同层级走过去，重新“搭起”一个完整的组织结构。
在我们的研究中发现，细胞其实是非常“聪明”的，它们能够感知周围环境的形状和弯曲程度，然后根据这些信息选择怎么排列、怎么移动。我们设计了一种特殊的支架材料，它的结构就像一个人为制造出来的“微环境”，可以通过精细控制的曲率和形状，引导细胞一步步连接在一起。我们希望通过这种方式，不只是让细胞活下来，更要让它们主动、有序地排列和生长，最终形成一个“再生通道”，帮助组织更高效地修复。这种理念和材料未来可能会用于皮肤、神经或血管等各类组织的再生过程，为疾病治疗提供新的解决方案。
2. 细胞与细胞基质的相互关系，目前我们已知的是哪些信息？（或者我们目前是通过什么来研究细胞生长环境的的互动？）
答：细胞就像生活在一个“社区”里的居民，而这个社区的“地基”和“道路”就是我们说的细胞外基质（ECM）。它不仅仅是细胞附着的地方，更像是一个不断与细胞对话的“智能平台”。我们现在已经知道，细胞不是被动地坐在那里，而是会“感受”基质的硬度、形状、排列方向，甚至是表面上的微小弯曲。这些物理和化学信号，会影响细胞的行为，比如是伸展、迁移，还是开始分裂、生长。
为了研究这种互动关系，我们不仅使用实时成像的活细胞显微镜观察细胞的变化，还会用一些先进的生物材料和仿生支架，来模拟不同的“微环境”。比如，我们会制作带有不同曲率的纤维结构，看看细胞更喜欢在哪种地形上“安家落户”。此外，我们还结合成像技术、分子标记、基因表达分析以及计算建模，来更全面地揭示细胞与其微环境之间的信息交流。可以说，现在我们对细胞和基质的关系的认识，正在从“看到表面”逐渐走向“理解语言”，从而为再生医学、癌症研究、干细胞治疗等领域提供更精准的理论支持和技术工具。
3. 要实现“再生桥”甚至器官再生，还需要知道哪些信息？
答：要实现“再生桥”乃至更远大的目标——器官再生，就像是在进行一项精密的“生命工程”。目前我们已经掌握了一些关键拼图，比如细胞如何与微环境互动、哪些材料对细胞友好、怎样引导细胞形成组织结构等等，但要让这幅拼图完整，还需要更多的信息。
首先，我们还需要更深入地了解细胞之间是如何“沟通”和“协作”的。就像搭建一座桥，工人之间必须默契配合，细胞也一样——它们要知道什么时候分裂、往哪移动、和谁结合，才能一起建起一个有功能的组织。其次，我们还需要更精确地还原细胞所需的微环境条件，包括化学信号、生物力学刺激、氧气浓度、营养供应等。这些看似微小的因素，都会影响细胞的行为和命运。再来，要让这些组织真正“活”起来，我们还必须解决血管化和神经化的问题。就像城市需要道路和电网，组织也需要血管来运输营养、神经来传递信号，否则就难以长期维持功能。此外，我们还需要借助人工智能、大数据和计算建模等手段，把复杂的生命过程“模拟”出来，帮助我们预测结果、优化设计。
总之，要从“再生桥”迈向器官再生，我们不仅需要科学技术的进步，更需要不同学科的交叉合作，一点点补齐我们对生命的理解，才能真正让“再生”从实验室走向临床，造福更多人。
4. 你们团队3D打印的仿生ECM是怎样的？能介绍一下相关的指标吗？
答：我们团队利用3D打印技术构建了一种仿生的细胞外基质（ECM）结构，可以把它理解为一个为细胞“量身定制”的微型支架，目的是给细胞提供一个更贴近人体自然组织的生长环境。在人体内，ECM就像是“细胞的家”，它不仅支撑着细胞的形态，还不断向细胞发出各种信号，告诉它们该怎么生长、移动、排列，甚至是分化。我们设计的这款仿生ECM，就是试图模拟这样的自然环境，帮助细胞在体外也能更健康、规范地发育。
它不是简单的平面或普通材料，而是我们利用高精度3D打印技术把材料一层层“织”出来，最终形成一个微观的立体结构。这个结构不仅形状上模仿了真实组织的纤维网络，在柔软度、弹性等力学性能上也做了精细调控，就像是在给细胞搭建一个既舒服又有引导性的“家”。我们还设定了一些关键指标，比如纤维的直径、排列方式、密度、软硬程度等等，这些都会直接影响细胞的行为。比如说，太硬或者太软，细胞就不太愿意“定居”；排列太杂乱，细胞可能就分不清方向。我们通过调节这些参数，去研究细胞到底“喜欢”什么样的环境，最终为再生医学提供更加科学、精准的材料设计基础。
5. 细胞喜欢在怎样的ECM上生长？有没有一些共同的特点？（类似于“用户画像”）
答：可以把细胞想象成“有个性的小生命体”，它们在选择生长环境时其实是“很挑剔”的，它们喜欢的细胞外基质（ECM）也有一套“用户画像”。就像人住进一个房子之前，会考虑采光、通风、布局、软硬度这些因素，细胞也会通过自己的“感觉器官”去判断这个环境是不是适合它生长。比如说，它们偏爱那种有一定弹性、不太硬也不太软的环境，这样既不会压得喘不过气，也能让它们拉伸、移动得更自在。还有，细胞对环境的“纹理”也很敏感，喜欢有规律、有方向性的排列结构，这样它们就能“看得清路”去迁移、去排列得更有序。所以我们可以说，细胞偏爱的ECM通常都有适中的硬度、有一定的三维支撑结构，而且最好有点“条理”，这样才最符合它们的“口味”。未来，我们还会进一步研究不同种类的细胞喜欢哪种“装修风格”，为它们定制“个性化家园”，助力组织再生和器官工程的发展。
6. 这么说来，细胞也是“外貌协会”?不同“外貌”的ECM其实是提供了不同的力学环境？
答：可以这么说，细胞还真的是“外貌协会”！它们对外部环境的长相非常敏感，不同“外貌”的ECM其实就像是不同风格的家，有的像软绵绵的沙发，有的像硬邦邦的大理石，有的规则、有的杂乱，细胞一眼就能“看”出来。其实这些不同的“外貌”，背后反映的是不同的力学环境，比如刚度、曲率、表面纹理这些力学线索。细胞会根据这些线索来决定自己的行为，比如是要扩展、移动，还是分化成特定类型的细胞。我们发现，有时候哪怕材料的成分是一样的，只要外观结构变了，细胞的反应就会完全不同。就像人面对不同的居住环境会有不同的心情和状态一样，细胞也是会“看脸色行事”的，它们会用自己独特的方式去感知、适应甚至改变这个环境。所以，在再生医学里，我们不仅要给细胞提供养分，更要给它们一个“看得顺眼”的家。
7. 这套研究体系还能用来研究哪些问题？
答：这套我们构建的“再生桥”研究体系，其实非常灵活，应用范围也很广。它不仅帮助我们了解细胞如何感知和响应不同的微环境，还能用来解决很多生命科学和医学上的重要问题。比如：
（1）疾病研究：许多疾病，比如癌症、纤维化（组织硬化）、慢性炎症等，都与细胞和周围环境的相互作用密切相关。通过这套体系，我们可以模拟病变组织的“异质环境”，深入观察细胞在异常环境下的行为，帮助理解疾病是怎么发生和发展的。
（2）药物筛选和疗效评估：利用这套体系，我们能在更接近真实体内环境的条件下测试新药对细胞的影响，尤其是那些影响细胞形态和功能的药物。这样药效评估更准确，也能减少动物实验的使用。
（3）组织工程和再生医学：除了“再生桥”，这套体系还可以用来设计和测试各种人工支架，帮助促进不同组织和器官的再生。比如骨骼、软骨、神经等，都可以通过调整微环境的“形态”和“力学特征”来优化细胞的生长和功能。
（4）细胞力学和细胞行为基础研究：研究细胞如何感知力学信号，如何通过自身结构（如伪足、细胞骨架）转换力学信息为生物信号，对基础细胞生物学非常重要。这有助于我们揭开细胞迁移、分化、形态变化等生命现象的秘密。
总之，这套体系不仅是一个“细胞与微环境互动”的模型，也是连接基础研究和应用开发的桥梁。未来，我们希望它能推动更多创新，让医学和生物工程的应用变得更精准、更高效。
8. 这项研究会对临床实际带来哪些新的手段？
答：这项研究给临床医学带来的最大改变，就是为组织修复和再生提供了更加精准和个性化的“修复方案”。
具体来说，传统的治疗方法，比如伤口愈合或组织修复，往往只关注药物或简单的材料覆盖，而忽视了细胞和它们所处的微环境——也就是细胞“生活”的小环境——对修复效果的重要影响。通过我们的研究，医生和工程师可以设计出更符合人体自然组织结构的人工支架，这些支架不仅形态和力学特征更接近真实组织，还能“引导”细胞按照正确的方式生长、排列和功能化。这样一来，可以产生许多可预见的优势：
首先，修复效果更好，恢复更快，细胞能更顺利地生长和修复组织，伤口愈合更迅速，功能恢复更自然。其次，可以减少排异和并发症，因为支架更“贴合”细胞的需求，减少了不良反应和排异，提高了移植成功率。再来，个性化医疗更容易实现，未来可以根据患者的具体情况，设计定制化的支架，满足不同部位、不同疾病的修复需求。此外，这项技术还能促进器官再生研究，未来可能帮助实现受损器官的部分或完整修复，甚至制造人工器官，为器官移植带来革命性的突破。总之，我们的研究为临床提供了更科学、更智能的“细胞生长环境设计”，让再生医学更加有效和可控，最终帮助患者更好地恢复健康。
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