科学家确定了导致阿尔茨海默氏症脑细胞死亡的关键蛋白质
诸平
据德国科隆大学(University of Cologne)2025年3月8日提供的消息，科学家确定了导致阿尔茨海默氏症脑细胞死亡的关键蛋白质 （Scientists Identify Key Protein Driving Alzheimer’s Brain Cell Death）。
科学家已经确定1N4R tau异构体(1N4R tau isoform)是阿尔茨海默病的关键驱动因素，为潜在的新疗法铺平了道路。(Scientists have identified the 1N4R tau isoform as a key driver of Alzheimer’s disease, paving the way for potential new treatments.)
德国科隆大学(University of Cologne)的一个研究小组发现了tau蛋白在阿尔茨海默病中的作用。利用人类诱导的多能干细胞{human-induced pluripotent stem cells(iPSCs)}，研究小组证明了一种特定的tau蛋白变体，即1N4R异构体(1N4R isoform)，是触发人类脑细胞中蛋白质团块毒性作用的原因。
研究结果于2025年2月28日已经在《阿尔茨海默氏症与痴呆症》（Alzheimer’s & Dementia）杂志发表——Sarah Buchholz, Mohamed Aghyad Al Kabbani, Michael Bell-Simons, Lena Kluge, Cagla Cagmak, Jennifer Klimek, Natja Haag, Lukas C. Iohan, Audrey Coulon, Marcos R. Costa, Devrim Kilinc, Hans Zempel. The tau isoform 1N4R confers vulnerability of MAPT knockout human iPSC-derived neurons to amyloid beta and phosphorylated tau-induced neuronal dysfunction. Alzheimer’s & Dementia, 28 February 2025. DOI: 10.1002/alz.14403
参与此项研究的除了来自德国科隆大学{Institute of Human Genetics, Faculty of Medicine and University Hospital Cologne, University of Cologne, Cologne, Germany; Center for Molecular Medicine Cologne (CMMC), University of Cologne, Cologne, Germany}的研究人员之外，还有来自德国亚琛工业大学(Institute for Human Genetics and Genomic Medicine, Medical Faculty, RWTH Aachen University, Aachen, Germany)、法国里尔大学(Université de Lille, Inserm, CHU Lille, Institut Pasteur de Lille, U1167-RID-AGE- Risk factors and molecular determinants of aging-related diseases, Lille, France)、
以及巴西纳塔尔省拉戈亚·诺瓦的北格兰德联邦大学{Bioinformatics Multidisciplinary Environment (BIoME), Federal University of Rio Grande do Norte, Campus Universitário, Lagoa Nova, Natal, Brazil; Brain Institute, Federal University of Rio Grande do Norte, Campus Universitário, Lagoa Nova, Natal, Brazil}的研究人员。
此研究由德国科隆大学医学院和科隆大学医院合办的人类遗传学研究所（Institute of Human Genetics, Faculty of Medicine and University Hospital Cologne, University of Cologne, Cologne, Germany）的汉斯·泽佩尔博士（Dr. Hans Zempel）领导。汉斯·泽佩尔博士也是科隆大学和科隆大学医院（University Hospital Cologne）附属的科隆分子医学中心（Center for Molecular Medicine Cologne简称CMMC）职业发展计划（Career Advancement Program简称CAP）项目组的负责人。
了解蛋白质团块对阿尔茨海默病的影响(Understanding the Impact of Protein Clumps in Alzheimer’s)
患有阿尔茨海默病的人会在脑细胞中积聚某些蛋白质，形成团块，限制正常的细胞功能，甚至导致细胞死亡。萨拉·布赫霍尔茨（Sarah Buchholz）博士和汉斯·泽佩尔博士的团队利用CRISPR/Cas9基因编辑和人类诱导多能干细胞（iPSCs）的活细胞成像等最先进的技术，证明了1N4R tau异构体对细胞的病理影响是负责的。iPSCs是由其他细胞产生的人类干细胞。
例如，皮肤细胞可以被重新编程为多能干细胞，并从那里转化为脑细胞（神经元）。研究人员通过在神经细胞中特异性表达不同形式的tau蛋白来测试它们。通过这种方式，研究人员能够分析每种蛋白质异构体如何影响脑细胞。
迈向新治疗目标的一步(A Step Toward New Treatment Targets)
该研究的第一作者萨拉·布赫霍尔茨博士表示，“这项研究在帮助我们了解阿尔茨海默病的机制方面取得了重大进展。通过鉴定1N4R tau是一种关键蛋白，我们发现了未来治疗的潜在新靶点。”
该研究的跨学科方法不仅有助于更好地了解阿尔茨海默病，而且还证明了人类细胞模型在神经退行性研究中的重要性。需要进一步的研究将这项研究的结果转化为临床应用，特别是在足够的动物模型中验证结果，并开发特异性治疗方法来干预这一过程。
该研究得到了胡尔根·曼乔特基金会(Jürgen Manchot Stiftung)、德国科隆大学医学院科隆财富(Koeln Fortune, Medizinische Fakultät, Universität zu Köln)、埃尔斯·克朗-费森尤斯基金会(Else Kröner-Fresenius-Stiftung)、德国研究基金会(Deutsche Forschungsgemeinschaft)以及德国人民奖学金(Studienstiftung des Deutschen Volkes)的资助。
上述介绍仅供参考，欲了解更多信息敬请注意浏览原文和相关报道。
Key protein identified for understanding and treating Alzheimer’s disease. 02/28/2025
Introduction: Human tau protein, composed of six brain-specific isoforms, is a major driver of Alzheimer's disease (AD). The role of its isoforms however remains unclear and human AD models are scarce.
Methods: We generated human MAPT- (tau-) knockout (KO) induced pluripotent stem cells (iPSC) using CRISPR/Cas9, differentiated these into glutamatergic neurons, and assessed isoform-specific functions of tau in these neurons. We used omic- approaches, live-cell imaging, subcompartmental analysis, and lentivirus-based reintroduction of specific tau isoforms to investigate isoform-mediated neuronal dysfunction in an AD model.
Results: Tau KO human iPSC-derived neurons showed decreased neurite outgrowth and axon initial segment length and, notably, resisted amyloid beta oligomer (AβO)-induced neuronal activity reduction. Introducing the 1N4R-tau isoform, but not other isoforms, confers AβO vulnerability and increases KxGS phosphorylation of tau, without altering neuronal activity or microtubule modifications.
Discussion: While tau KO impacts neuronal development and activity, tau-KO also confers resistance against AβO insult. 1N4R-tau likely mediates AβO-induced and phosphorylated tau toxicity, representing a novel prime therapeutic target for AD.
Highlights: Tau knockout alters neurite growth and axon initial segment formation in human neurons. Tau isoforms show differential axonal localization in human neurons. Tau depletion protects against amyloid beta oligomer (AβO)-mediated neurotoxicity. 1N4R tau mediates AβO-induced toxicity in human neurons.
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