高山不胜寒，仙气入灵丹——科学家开发出延长寿命和逆转脑损伤的药物

诸平

据美国旧金山的格莱斯顿研究所(Gladstone Institutes, San Francisco, CA, USA)2025年2月22日提供的消息,高山仙气入灵丹？科学家开发出延长寿命和逆转脑损伤的药物(Mountain Air in a Pill? Scientists Develop Drug That Extends Life and Reverses Brain Damage)。

Fig. 1 Scientists at Gladstone Institutes developed a drug, HypoxyStat, that mimics the benefits of high-altitude oxygen levels, significantly extending the lifespan of mice with Leigh Syndrome by over three times and reversing severe symptoms. This breakthrough could offer a safe alternative to low-oxygen therapy for mitochondrial diseases and other conditions.

格拉德斯通的研究人员发明了一种药物，这种药物可以复制低氧疗法对细胞的影响，以治疗遗传性线粒体疾病。(Gladstone researchers create a drug that replicates the cellular effects of low-oxygen therapy to treat inherited mitochondrial diseases.)

对大多数人来说，生活在氧气含量低于海平面的高海拔地区可以带来健康益处，例如降低心脏病发病率和提高耐力。然而，对于患有遗传性线粒体疾病的人来说，他们通常无法在童年后存活，像高海拔地区这样的低氧环境可能是挽救生命的，可能会延长他们的寿命并减轻症状。

现在，格拉德斯通研究所的研究人员已经开发出一种药物，可以复制低氧暴露的效果。在患有利氏综合征（Leigh Syndrome）——儿童时期最常见的线粒体疾病（ mitochondrial disease）——的老鼠身上，这种名为HypoxyStat的药物可以将寿命延长三倍以上，并逆转脑损伤和肌肉无力，即使是在疾病晚期服用也是如此。相关研究结果于2025年2月17日已经在《细胞》(Cell)杂志发表——Skyler Y. Blume, Ankur Garg, Yolanda Martí-Mateos, Ayush D. Midha, Brandon T.L. Chew, Baiwei Lin, Cecile Yu, Ryan Dick, Patrick S. Lee, Eva Situ, Richa Sarwaikar, Eric Green, Vyas Ramanan, Gijsbert Grotenbreg, Maarten Hoek, Christopher Sinz, Isha H. Jain. HypoxyStat, a small-molecule form of hypoxia therapy that increases oxygen-hemoglobin affinity. Cell, 17 February 2025. DOI: 10.1016/j.cell.2025.01.029. https://doi.org/10.1016/j.cell.2025.01.029

参与此项研究的除了来自美国旧金山的格莱斯顿研究所(Gladstone Institutes, San Francisco, CA, USA)的研究人员之外，还有来自美国加州大学旧金山分校（Department of Biochemistry and Biophysics, University of California, San Francisco, San Francisco, CA, USA）、美国加州南旧金山的马兹治疗公司(Maze Therapeutics, 171 Oyster Point Blvd STE 300, South San Francisco, CA, USA)、美国加州帕罗·奥图的阿克研究所（Arc Institute, 3181 Porter Dr, Palo Alto, CA 94304, USA）的研究人员。 

这项发表在《细胞》杂志上的新研究论文的通讯作者、格拉德斯通研究员伊莎·杰恩（Isha H. Jain）博士说：“对每个患有这种疾病的病人来说，搬到高山区域去生活是不现实的。但这种药物可以是一种可控且安全的方式，将同样的益处应用于患者。”

HypoxyStat中使用的化合物是与总部位于美国南旧金山的马兹治疗公司合作确定的。格拉德斯通的研究小组目前正在开发第二代HypoxyStat，以实现临床转化。

防止氧气过载（Preventing Oxygen Overload）

利氏综合征（Leigh Syndrome）是一种罕见的遗传性疾病，其症状是细胞中利用氧气产生能量的部分线粒体不能有效地工作，导致组织内未使用的氧气堆积。虽然身体需要氧气来维持生存，但这些高水平的氧气会迅速破坏和杀死细胞。

2016年，伊莎·杰恩作为一个研究小组的成员，该小组表明，呼吸低氧空气，相当于海拔4500 m的空气，可以治疗小鼠的利氏综合征。这种疗法之所以有效，是因为吸入肺部的氧气减少，输送到器官的氧气减少，有缺陷的线粒体不会超负荷运转，过量的氧气也不会积累。

Fig. 2 Seen here is Skyler Blume, first author of the new study. Credit: Michael Short/Gladstone Institutes

作为阿克研究所的核心研究员，同时也是美国加州大学旧金山分校生物化学教授的伊莎·杰恩解释说：“对于利氏综合征和相关疾病，问题不仅仅是能量的消耗，还有氧气的积累。这是供需不匹配。所以，如果你能降低氧气的供应，你就能修复这种不匹配。”

伊莎·杰恩的实验室开始寻找一种方法，在不需要低氧空气的情况下，对人体产生同样的降氧效果。他们把重点放在血红蛋白上，这种分子在血液中携带氧气并将其输送到组织中。

格莱斯顿研究所的助理研究员、上述研究论文的第一作者斯凯勒·布卢姆（Skyler Y. Blume, Fig. 2）说：“如果你能有效地控制血红蛋白与氧气的结合，你就能改变它向组织输送氧气的方式。

虽然这可能违反直觉，但我们想要一种能让血红蛋白更紧密地结合氧气的药物。这意味着它不能被输送到组织中，它们的含氧量比平时低。”

通过马兹治疗公司，伊莎·杰恩和斯凯勒·布卢姆搜索了已发表的科学文献，以确定符合这一描述的化合物，最终找到了他们现在称之为HypoxyStat的化合物。

一种效果良好的仙丹（One Pill with Promising Results）

HypoxyState是一种被重新利用的化合物，最初设计用于镰状细胞性贫血（sickle cell anemia）的不相关适应症。研究人员表示，这种药物使血红蛋白与氧气的结合更紧密，降低了输送到组织的氧气量。

研究小组对患有利氏综合征的小鼠在生命早期每天服用HypoxyStat，而生命早期通常是疾病症状开始出现的时候。结果，这些小鼠不再出现脑部病变，不再表现出肌肉无力或协调性丧失，而且寿命延长了三倍多。

值得注意的是，即使老鼠在年老时才开始服用这种药物，并且已经出现了包括广泛的脑损伤、行为障碍和长期低体温在内的主要症状，这种药物也有类似的效果。这种化合物可以逆转大脑、肌肉和行为症状。

斯凯勒·布卢姆说：“这种药物不仅阻止了疾病的发展，而且实际上使疾病发生了逆转。我们知道吸入性低氧是正确的，我们能够在很大程度上概括它。”

研究人员说，HypoxyStat最终可能会在利氏综合征以外的疾病中发挥作用，包括其他线粒体疾病，以及低氧已被证明有益的普通大脑和心血管疾病。他们还指出，可以开发出其他药物，使血红蛋白向相反的方向运动，从而向组织输送更多的氧气。

伊莎·杰恩说：“基于气体的疾病疗法确实是独一无二的，能够把它们装进药物里是一个新的、不同寻常的概念。我们很高兴看到这一有前途的战略将会把我们带向何方。”

这项工作得到了美国国立卫生研究院｛National Institutes of Health (DP5OD026398)｝、克林根斯坦-西蒙斯神经科学奖(Klingenstein-Simons Award in Neuroscience)、国会指导的医学研究项目｛Congressionally Directed Medical Research Programs (PR230499-HT94252410163)｝、戴夫·温茨捐赠（a gift from Dave Wentz）以及马兹治疗公司（Maze Therapeutics）赞助的研究协议的支持。伊莎·杰恩之前是马兹治疗公司的顾问，并拥有与缺氧治疗相关的专利。

上述介绍仅供参考，欲了解更多信息敬请注意浏览原文和相关报道。

Cell：HypoxyStat，一种小分子形式的缺氧治疗，增加氧血红蛋白亲和力

Abstract

We have previously demonstrated that chronic inhaled hypoxia is remarkably therapeutic in the premier animal model of mitochondrial Leigh syndrome, the Ndufs4 knockout (KO) mouse. Subsequent work has extended this finding to additional mitochondrial diseases and more common conditions. However, challenges inherent to gas-based therapies have hindered the rapid translation of our findings to the clinic. Here, we tested a small molecule (hereafter termed HypoxyStat) that increases the binding affinity of hemoglobin for oxygen, thereby decreasing oxygen offloading to tissues. Daily oral dosing of HypoxyStat caused systemic hypoxia in mice breathing normoxic (21% O₂) air. When administered prior to disease onset, this treatment dramatically extended the lifespan of Ndufs4 KO mice and rescued additional aspects of disease, including behavior, body weight, neuropathology, and body temperature. HypoxyStat was also able to reverse disease at a very late stage, thereby serving as a clinically tractable form of hypoxia therapy.