突破性发现：科学家恢复了关键的阿尔茨海默病通路

诸平

据美国南加州大学凯克医学院（Keck School of Medicine of USC）2025年2月16日提供的消息,突破性发现：科学家恢复了关键的阿尔茨海默病通路（Breakthrough Discovery: Scientists Restore Key Alzheimer’s Pathway）。

Scientists discovered that elevated oxysterol traps ABCA1 in lysosomes, disrupting cholesterol metabolism and increasing Alzheimer’s risk. Lowering oxysterol restored ABCA1 function and reduced inflammation, suggesting a new treatment approach.

研究人员结合动物模型、人体脑组织、分子分析等方法，揭示了阿尔茨海默病、细胞功能问题和大脑胆固醇之间的联系。（Researchers combined animal models, human brain tissue, and molecular analysis to uncover a connection between Alzheimer’s disease, cell function issues, and cholesterol in the brain.）

南加州大学凯克医学院{Keck School of Medicine, University of Southern California (USC）, Los Angeles, CA, USA}的一个研究小组,已经确定了一种驱动炎症和衰老的细胞途径的机制，尤其是在携带APOE4基因的人患阿尔茨海默病的风险中。他们的研究还揭示了一种将细胞恢复到健康状态的方法，为治疗提供了一条潜在的新途径。这一发现是对ATP结合盒式转运体A1 （ATP-binding cassette transporter A1简称ABCA1）蛋白长达十年的研究结果，2025年2月4日已经在《分子神经变性》(Molecular Neurodegeneration)杂志网站发表——Shaowei Wang, Boyang Li, Jie Li, Zhiheng Cai, Cristelle Hugo, Yi Sun, Lu Qian, Julia TCW, Helena C. Chui, Dante Dikeman, Isaac Asante, Stan G. Louie, David A. Bennett, Zoe Arvanitakis, Alan T. Remaley, Bilal E. Kerman, Hussein N. Yassine. Cellular senescence induced by cholesterol accumulation is mediated by lysosomal ABCA1 in APOE4 and AD. Molecular Neurodegeneration, 2025, 20: 15. DOI: 10.1186/s13024-025-00802-7. Published: 04 February 2025. 

参与此项研究的除了来自美国南加州大学(Keck School of Medicine, University of Southern California, Los Angeles, CA, USA; Alfred E. Mann School of Pharmacy, University of Southern California, Los Angeles, CA, USA; Department of Ophthalmology, Keck School of Medicine, , University of Southern California, Los Angeles, CA, USA)的研究人员之外，还有来自美国波士顿大学（Department of Pharmacology, Physiology & Biophysics, Chobanian & Avedisian School of Medicine, Boston University, Boston, MA, USA; Bioinformatics Program, Faculty of Computing & Data Sciences, Boston University, Boston, MA, USA）、美国芝加哥的拉什大学医学中心（Rush Alzheimer’s Disease Center, Rush University Medical Center, Chicago, IL, USA）以及美国国立卫生研究院美国国家心肺和血液研究所（National Heart, Lung and Blood Institute, National Institutes of Health, Bethesda, MD, USA）的研究人员。

先前的研究表明，低水平的高密度脂蛋白胆固醇（HDL cholesterol）通常被称为大脑中的好胆固醇，会增加患老年痴呆症的风险。这种风险与ABCA1的功能障碍有关，ABCA1是一种蛋白质，在功能正常时负责产生高密度脂蛋白。

但要解决这些问题，需要了解起作用的确切生物学机制，而这些细节长期以来一直困扰着研究人员，他们面临着一个明显的悖论。在患有阿尔茨海默病的大脑中，ABCA1分子增加，但活性降低。

“这就出现了一个难题。大脑中的高密度脂蛋白较少，但制造它的蛋白质却增加了。显而易见的问题是：这种蛋白质是否像预期的那样起作用？”该研究的通讯作者、凯克医学院（Keck School of Medicine）的医学和神经学教授、个性化大脑健康中心(Center for Personalized Brain Health at the Keck School of Medicine)主任侯赛因·亚辛（Hussein Yassine）博士说：“我们深入细胞内部，弄清楚究竟发生了什么。”

揭示细胞机制（Uncovering the Cellular Mechanism）

在凯克医学院（Keck School of Medicine）副研究员、医学博士王少伟（Shaowei Wang音译）的带领下，部分资金由美国国立卫生研究院（National Institutes of Health）提供，科学家们使用了一系列方法来查明脑细胞内部展开的过程。他们发现，在患有阿尔茨海默病的人或携带APOE4基因的人的大脑中，ABCA1增加了，但被困在通常清除废物部分的细胞中。这种变化与一种被称为氧甾醇（oxysterol）的改良型胆固醇的增加有关。在动物模型和人类干细胞中，降低氧甾醇释放了被困的ABCA1，并将该通路恢复到健康状态。

侯赛因·亚辛说，降低氧甾醇可能是预防或治疗阿尔茨海默病的新方法。过去旨在通过增加ABCA1来提高HDL的临床试验失败了，这项研究最终解释了原因。如果不释放被捕获的ABCA1，该通路就不能发挥应有的作用。

“这为降低淀粉样蛋白或tau蛋白提供了新的药物靶点，我们需要新的靶点来处理在疾病进展的早期发生的核心问题，”侯赛因·亚辛说。

重置ABCA1通路（Resetting the ABCA1 pathway）

研究人员首先分析了阿尔茨海默病小鼠模型和人类死后脑组织样本中的ABCA1通路。他们观察到ABCA1被困在溶酶体（lysosomes）中，溶酶体是负责分解和清除废物的细胞结构。

为了找出原因，他们进行了一系列的发现实验，包括蛋白质组学（proteomics）和脂质组学（lipidomics），他们深入研究蛋白质和脂质，寻找可能有助于解释ABCA1问题的其他分子的变化。在南加州大学阿尔弗雷德·曼药学院（USC’s Alfred E. Mann School of Pharmacy and Pharmaceutical Sciences）的研究人员的支持下，他们还测量了多种形式的胆固醇水平。这些分析表明，一种被称为氧甾醇（oxysterol）的氧化形式的胆固醇正在细胞内积聚。

研究人员推断，升高的氧甾醇水平导致ABCA1被困在溶酶体中。这阻止了ABCA1产生健康的高密度脂蛋白胆固醇。它还引发了炎症和细胞衰老，这是衰老和阿尔茨海默病中常见的一种状态，细胞停止复制。

这些发现表明，降低氧甾醇水平可以帮助ABCA1通路恢复到正常状态。在老鼠身上，研究人员使用一种叫做环糊精（cyclodextrin）的药物来降低氧甾醇，释放被困的ABCA1，减少细胞衰老和神经炎症。他们在人类干细胞培养的脑细胞中重复了类似的研究，再次发现环糊精降低了氧甾醇水平，减少了炎症。

新的治疗靶点（A new treatment target）

研究人员说，这项研究为阿尔茨海默病的早期变化提供了一种潜在的解释，这种变化可能先于淀粉样斑块和tau蛋白缠结的标志性形成。

侯赛因·亚辛说：“这与我们目前对阿尔茨海默病的了解非常吻合。如果我们停下来问为什么淀粉样蛋白和tau蛋白会积累，这似乎是因为一个关键的废物回收系统没有发挥作用。”

他说，降低阿尔茨海默氏症高危人群或早期患者体内的氧甾醇的药物可能有助于预防阿尔茨海默病的发展。

王少伟、侯赛因·亚辛和他们的同事也在探索一种被称为胞质磷脂酶A2（cytosolic phospholipase A2简称CPLA2）的细胞酶的作用。与ABCA1途径类似，CPLA2的问题也会导致氧化，随后引发大脑炎症。抑制CPLA2可能提供另一种预防或治疗阿尔茨海默病的方法。

侯赛因·亚辛说：“了解驱动这些氧化过程的原因可能是阿尔茨海默病研究人员的下一个前沿。”

本研究得到了美国国家老龄研究所｛National Institute on Aging (NIA): P30 AG072975/AG/NIA NIH HHS/United States; K01 AG062683/AG/NIA NIH HHS/United States; R01 AG067063/AG/NIA NIH HHS/United States; R01 AG055770/AG/NIA NIH HHS/United States; RF1 AG076124/AG/NIA NIH HHS/United States; R01 AG082362/AG/NIA NIH HHS/United States; P30 AG010161/AG/NIA NIH HHS/United States; P30 AG066530/AG/NIA NIH HHS/United States; R01 AG054434/AG/NIA NIH HHS/United States; R21 AG056518/AG/NIA NIH HHS/United States; R01 AG015819/AG/NIA NIH HHS/United States｝、阿尔茨海默病药物发现基金会｛Alzheimer’s Drug Discovery Foundation (ADDF) [GC-201711-2014197]｝、弗拉诺斯和迪尼基金会（Vranos and Tiny Foundations）、林恩·纳斯女士(Ms. Lynne Nauss)的资助。

上述介绍仅供参考，欲了解更多信息敬请注意浏览原文和相关报道。

Scientists Restore Key Alzheimer’s Pathway in Breakthrough Discovery

Abstract

Background Cellular senescence, a hallmark of aging, has been implicated in Alzheimer’s disease (AD) pathogenesis. Cholesterol accumulation is known to drive cellular senescence; however, its underlying mechanisms are not fully understood. ATP-binding cassette transporter A1 (ABCA1) plays an important role in cholesterol homeostasis, and its expression and trafficking are altered in APOE4 and AD models. However, the role of ABCA1 trafficking in cellular senescence associated with APOE4 and AD remains unclear.

Methods We examined the association between cellular senescence and ABCA1 expression in human postmortem brain samples using transcriptomic, histological, and biochemical analyses. Unbiased proteomic screening was performed to identify the proteins that mediate cellular ABCA1 trafficking. We created ABCA1 knock out cell lines and mouse models to validate the role of ABCA1 in cholesterol-induced mTORC1 activation and senescence. Additionally, we used APOE4-TR mice and induced pluripotent stem cell (iPSC) models to explore cholesterol-ABCA1-senescence pathways.

Results Transcriptomic profiling of the human dorsolateral prefrontal cortex from the Religious Order Study/Memory Aging Project (ROSMAP) cohort revealed the upregulation of cellular senescence transcriptome signatures in AD, which correlated with ABCA1 expression and oxysterol levels. Immunofluorescence and immunoblotting analyses confirmed increased lipofuscin-stained lipids and ABCA1 expression in AD brains and an association with mTOR phosphorylation. Discovery proteomics identified caveolin-1, a sensor of cellular cholesterol accumulation, as a key promoter of ABCA1 endolysosomal trafficking. Greater caveolin-1 expression was observed in APOE4-TR mouse models and AD human brains. Oxysterol induced mTORC1 activation and senescence were regulated by ABCA1 lysosomal trapping. Treatment of APOE4-TR mice with cyclodextrin reduced brain oxysterol levels, ABCA1 lysosome trapping, mTORC1 activation, and attenuated senescence and neuroinflammation markers. In human iPSC-derived astrocytes, the reduction of cholesterol by cyclodextrin attenuated inflammatory responses.

Conclusions Oxysterol accumulation in APOE4 and AD induced ABCA1 and caveolin-1 expression, contributing to lysosomal dysfunction and increased cellular senescence markers. This study provides novel insights into how cholesterol metabolism accelerates features of brain cellular senescence pathway and identifies therapeutic targets to mitigate these processes.