同时测试数千种化合物以发现新药和量身定制的治疗方法
诸平
Fig. 1 Researchers at the University of Basel have developed a method to simultaneously test the effects of over 1,500 active substances on cell metabolism. This innovative approach has revealed previously unknown mechanisms of action for existing medications.Credit: SciTechDaily.com
据瑞士巴塞尔大学（University of Basel, Basel, Switzerland）2025年1月28日提供的消息，同时测试数千种化合物以发现新药和量身定制的治疗方法（Testing Thousands of Compounds Simultaneously to Uncover New Drugs and Tailored Treatments）。
科学家们公布了一种突破性的方法来测试数千种活性物质如何同时影响细胞代谢。（Scientists have unveiled a groundbreaking method to test how thousands of active substances influence cellular metabolism simultaneously.）
通过使用高通量代谢组学（high-throughput metabolomics ）和质谱法（mass spectrometry），他们发现了现有药物的意想不到的效果，为重新利用药物和加速药物发现铺平了道路。有朝一日，这种方法可以将患者特定的代谢数据与量身定制的治疗方法结合起来。
了解活性物质和细胞代谢（Understanding Active Substances and Cell Metabolism）
活性物质如何影响细胞的代谢过程？回答这个问题可以为开发新药提供有价值的见解。然而，研究化合物库如何与细胞代谢相互作用历来是一项资源密集型任务。
现在，来自巴塞尔大学生物医学系（Department of Biomedicine, University of Basel, Basel, Switzerland）的研究人员介绍了一种突破性的方法，可以同时测试数千种物质的代谢影响。
他们的发现基于一种被称为高通量代谢组学的技术，相关研究结果于2025年1月28日已经在《自然生物技术》（Nature Biotechnology）杂志网站发表——Laurentz Schuhknecht, Karin Ortmayr, Jürgen Jänes, Martina Bläsi, Eleni Panoussis, Sebastian Bors, Terézia Dorčáková, Tobias Fuhrer, Pedro Beltrao, Mattia Zampieri. A human metabolic map of pharmacological perturbations reveals drug modes of action. Nature Biotechnology, 2025. DOI: 10.1038/s41587-024-02524-5.Published: 28 January 2025.
参与此项研究的有来自瑞士巴塞尔大学（Department of Biomedicine, University of Basel, Basel, Switzerland）、瑞士苏黎世联邦理工学院分子系统生物学研究所（Institute of Molecular Systems Biology ETH Zürich, Zürich, Switzerland）、奥地利维也纳大学生命科学学院（Department of Pharmaceutical Sciences, Faculty of Life Sciences University of Vienna, Vienna, Austria）、瑞士生物信息学研究所（Swiss Institute of Bioinformatics, Lausanne, Switzerland）的研究人员。
预测副作用和药物相互作用（Predicting Side Effects and Drug Interactions）
“当我们更好地了解活性物质如何干预细胞代谢时，药物的开发可以加速，”马蒂亚·赞皮耶里教授（Professor Mattia Zampieri）解释说。“我们的方法提供了这些活性物质的额外特征，从中我们可以推断可能的副作用或与其它药物的相互作用。”
由该研究论文的第一作者劳伦兹·舒克内希特（Laurentz Schuhknecht）博士领导的研究人员，在细胞培养板上的数千个小孔中培养细胞。然后，他们用化合物库中的1500多种物质中的一种处理每个孔中的细胞，并使用一种称为质谱法的方法来测量细胞内数千种小生物分子（称为代谢物）在处理后的变化。
这使得研究小组能够收集到每种活性化合物在细胞中超过2000种代谢产物变化的数据。然后，他们将这些变化与未经处理的细胞通过计算机辅助分析获得的变化进行了比较。这导致了对每种活性物质对细胞代谢的影响的概述，使得研究人员对其各自的作用方式有了非常准确的了解。
药物机制的惊人发现（Surprising Discoveries in Drug Mechanisms）
“市售药物对细胞代谢的影响比我们想象的要大得多，”马蒂亚·赞皮耶里教授在总结实验结果时说。特别值得注意的是以前不为人知的普通药物的作用方式。例如，研究小组发现，用于治疗一种涉及甲状腺功能的罕见疾病的药物替拉替醇（tiratricol），除了其主要作用方式外，还会影响某些核苷酸（nucleotides）的产生，而核苷酸是DNA合成的基石。
劳伦兹·舒克内希特说：“这种药物因此可能成为一个新的应用领域的一个很好的候选者：调节核苷酸的生物合成，并因此被用于癌症治疗，以抑制肿瘤的生长。”
利用数据进行人工智能驱动的药物设计（Leveraging Data for AI-Driven Drug Design）
从这种高通量方法中获得的综合数据可以帮助训练人工智能来设计新药物。马蒂亚·赞皮耶里说：“我们的长期愿景是将疾病的患者特异性代谢特征与数千种候选化合物的代谢干扰模式相匹配，来揭示能够逆转由疾病引起的分子变化的最佳药物。”
药理学家强调，为了更接近这一愿景，不仅重要的是了解物质对代谢的作用。同样重要的是人体如何处理这些活性物质，从而如何改变它们的作用。因此，科学家们正在进行进一步的研究，以更密切地检查人体与活性物质之间的相互作用。
本研究得到了NCCR抗抵抗项目｛NCCR AntiResist project funding (180541)｝、瑞士国家基金{Schweizerischer Nationalfonds简称SNF, SNF Sinergia (CRSII5_189952)｝、诺华研究基金会｛Novartis Forschungsstiftung (FN24-0000000612)｝、美国国立卫生研究院研究项目｛NIH Research Project (R01) (1R01AI173328-01)｝、德西蕾和尼尔斯·伊德基金会｛Desirée and Niels Yde Foundation (543-23)｝、苏黎世联邦理工学院研究基金｛ETH research grant (ETH-33 19-2)｝、瑞士癌症联盟｛Krebsliga Schweiz (KLS-4124-02-2017)｝、赫尔穆特·霍顿基金会（Helmut Horten Stiftung）以及苏黎世联邦理工学院基金会（ETH Zurich Foundation）的资助。
上述介绍仅供参考，欲了解更多信息敬请注意浏览原文和相关报道。
Testing the effect of thousands of compounds on cellular metabolism
Understanding a small molecule’s mode of action (MoA) is essential to guide the selection, optimization and clinical development of lead compounds. In this study, we used high-throughput non-targeted metabolomics to profile changes in 2,269 putative metabolites induced by 1,520 drugs in A549 lung cancer cells. Although only 26% of the drugs inhibited cell growth, 86% caused intracellular metabolic changes, which were largely conserved in two additional cancer cell lines. By testing more than 3.4 million drug–metabolite dependencies, we generated a lookup table of drug interference with metabolism, enabling high-throughput characterization of compounds across drug therapeutic classes in a single-pass screen. The identified metabolic changes revealed previously unknown effects of drugs, expanding their MoA annotations and potential therapeutic applications. We confirmed metabolome-based predictions for four new glucocorticoid receptor agonists, two unconventional 3-hydroxy-3-methylglutaryl-CoA (HMGCR) inhibitors and two dihydroorotate dehydrogenase (DHODH) inhibitors. Furthermore, we demonstrated that metabolome profiling complements other phenotypic and molecular profiling technologies, opening opportunities to increase the efficiency, scale and accuracy of preclinical drug discovery.
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