革命性的光芒:科学家揭示了抑郁症的隐藏化学

诸平

Innovative imaging technology allows for selective detection of serotonin, shifting focus from serotonin levels to neuron release functions in depression studies, with implications for targeting mTOR in treatments. Credit: SciTechDaily.com

据威利公司（Wiley）2024年10月6日提供的消息，革命性的光芒:科学家揭示了抑郁症的隐藏化学（Revolutionary Glow: Scientists Illuminate Depression’s Hidden Chemistry）。

研究人员开发了一种新型荧光探针，可以精确检测血清素(serotonin)，这是诊断和治疗抑郁症的关键因素。这种探针将血清素与类似分子区分开来，并阐明了其在细胞内的存在，为抑郁症机制提供了新的见解。

血清素成像（Serotonin Imaging）

血清素(serotonin)在抑郁症的诊断、治疗和药物开发中起着至关重要的作用。中国广西大学化学化工学院光学材料与化学生物学研究所，广西电化学能源材料重点实验室（Institute of Optical Materials and Chemical Biology, Guangxi Key Laboratory of Electrochemical Energy Materials, School of Chemistry and Chemical Engineering, Guangxi University, Nanning, Guangxi, 530004, P. R. China）的一个科学家团队，已经开发出一种高灵敏度和选择性的用于成像血清素的荧光探针。他们的初步研究结果2024年7月12日已经在德国《应用化学国际版》（Angewandte Chemie International Edition）杂志网站在线发表——Lizhou Yue, Huawei Huang, Weiying Lin. Development of a Fluorescent Probe with High Selectivity based on Thiol-ene Click Nucleophilic Cascade Reactions for Delving into the Action Mechanism of Serotonin in Depression. Angewandte Chemie International Edition, 2024 Oct 07; 63(41): e202407308. DOI: 10.1002/anie.202407308, Published online: 12 July 2024. https://doi.org/10.1002/anie.202407308. 此文包括了来自细胞和动物模型的研究结果。

抑郁症（Depression）是一个全球性的重大公共卫生问题。目前的治疗方法往往效果不佳，很大程度上是因为抑郁症的潜在机制仍然难以捉摸。最近的研究表明，抑郁症不仅仅涉及血清素水平的降低。

血清素荧光探测的研究进展（Advancements in Fluorescent Probing of Serotonin）

为了研究血清素在抑郁症中的作用，中国南宁的广西大学林伟英（Weiying Lin音译）教授领导的一个研究小组想要开发一种高选择性的分子荧光探针。问题在于，血清素的结构和化学性质与褪黑素（melatonin）和色氨酸（tryptophan）等生物分子非常相似。然而，精确的分析揭示了反应性的微妙差异。该团队设计了一种特殊的反应基团即3-巯基丙酸酯(3-mercaptopropionate)，它可以通过级联反应（cascade reaction）非常有选择性地与血清素反应。他们将这种反应性构件与荧光染料即二氰亚甲基-苯并吡喃衍生物(dicyanomethylene-benzopyran derivative)相连。

新型血清素探针的作用机制（Mechanism of the New Serotonin Probe）

附属物的附着最初会关闭探针。如果它遇到血清素，一个部分首先反应——反应性构建块的SH基团在血清素中与一个双键结合，即巯羟基-烯点击反应（thiol-ene click reaction）。之后，由于邻近，形成了第二个键(血清素中的一个氨基与反应构建块中的羰基之间的亲核反应)。结果，从荧光染料中移除构建块并开启其荧光。这种探针有选择性地、灵敏地指示血清素的存在，甚至在细胞内也能检测到。

从细胞和动物模型观察（Observations From Cell and Animal Models）

研究小组使用探针对一种神经元细胞系（neuron cell line）进行成像，这种细胞系可以通过皮质酮（corticosterone）的管理制成抑郁症的模型。结果发现，正常细胞和抑郁细胞中的血清素水平几乎一样高。然而，抑郁细胞在受到刺激时能够排出的血清素明显减少。目前使用的抗抑郁药物——血清素再摄取抑制剂(serotonin reuptake inhibitors)——稍微增加了释放。

对抑郁症治疗的启示（Implications for Depression Treatment）

根据一种假说，在许多细胞信号传导途径中发挥作用的生物分子mTOR可能与血清素释放能力降低有关。研究小组观察到，使用mTOR激活剂，抑郁细胞中的血清素释放显著增加，而mTOR抑制剂则减少正常细胞的血清素释放。所有结果均可在神经元和小鼠模型中得到证实。

这些影像学研究表明，抑郁症模型中的血清素水平并不是主要因素。神经元释放血清素的能力似乎更为关键。这种能力与mTOR的活性密切相关，这可能为抑郁症的治疗指明了前进的道路。

本研究得到了中国国家自然科学基金（21877048/National Natural Science Foundation of China; 22077048/National Natural Science Foundation of China; 22277014/National Natural Science Foundation of China）和广西省自然科学基金（2021GXNSFDA075003/Natural Science Foundation of Guangxi Province; AD21220061/Natural Science Foundation of Guangxi Province）的资助。

上述介绍，仅供参考。欲了解更多信息，敬请注意浏览原文或者相关报道。

Abstract

The intrinsic correlation between depression and serotonin (5-HT) is a highly debated topic, with significant implications for the diagnosis, treatment, and advancement of drugs targeting neurological disorders. To address this important question, it is of utmost priority to understand the action mechanism of serotonin in depression through fluorescence imaging studies. However, the development of efficient molecular probes for serotonin is hindered by the lack of responsive sites with high selectivity for serotonin at the present time. Herein, we developed the first highly selective serotonin responsive site, 3-mercaptopropionate, utilizing thiol-ene click cascade nucleophilic reactions. The novel responsive site was then employed to construct the powerful molecular probe SJ-5-HT for imaging the serotonin level changes in the depression cells and brain tissues. Importantly, the imaging studies reveal that the level of serotonin in patients with depression may not be the primary factor, while the ability of neurons in patients with depression to release serotonin appears to be more critical. Additionally, this serotonin release capability correlates strongly with the levels of mTOR (intracellular mammalian target of rapamycin). These discoveries could offer valuable insights into the molecular mechanisms underpinning depression and furnish mTOR as a novel direction for the advancement of antidepressant therapies.