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重写癌症蓝图:新研究挑战旧理论
诸平
Fig. 2 Carlo Maley. Credit: The Biodesign Institute at Arizona State University
Fig. 3 Lucie Laplane. Credit: The University of Paris Pantheon-Sorbonne
据美国亚利桑那州立大学（Arizona State University）2024年9月22日提供的消息，重写癌症蓝图:新研究挑战旧理论(Rewriting Cancer’s Blueprint: New Study Challenges Old Theories)
一项新的研究提出了一种修订的癌症克隆进化模型(revised clonal evolution model)，将遗传和非遗传因素结合起来，以提高对癌症的理解和治疗。
像所有生物体一样，癌细胞是由生长、生存和繁殖的基本需求驱动的。尽管自20世纪50年代以来，癌症的进化基础已经被认识到，但临床医生在将进化经验应用于对抗这种致命疾病方面进展缓慢。2022年，全球有970万人死于癌症（9.7 million lives worldwide in 2022），这仍然是第二大死因。
2024年9月10日在《自然评论：癌症》（Nature Reviews Cancer）杂志上发表的一项新研究中，美国亚利桑那州立大学的研究人员卡洛·马利（Carlo Maley）和来自法国巴黎万神殿-索邦大学（University of Paris Pantheon-Sorbonne / UMR 8590 Institut d'Histoire et Philosophie des Sciences et des Techniques, CNRS, University Paris I Pantheon-Sorbonne, Paris, France）的露西·拉普兰（Lucie Laplane）回顾了流行的癌症进化理论。原文详见：Lucie Laplane, Carlo C. Maley. The evolutionary theory of cancer: challenges and potential solutions. Nature Reviews Cancer, 2024, 24: 718–733. DOI: 10.1038/s41568-024-00734-2. Published: 10 September 2024.
作者确定了癌症进化克隆模型的实践和理论局限性，并提出了可以提高模型准确性和相关性的修订建议。
该研究表明，通过认识到癌细胞不仅遗传了基因突变，而且还遗传了其他特征，使它们能够在没有基因改变的情况下快速适应环境，该模型可以得到改进。癌症细胞对周围环境高度敏感，这可以促进或抑制它们的生长。此外，癌症的进化往往遵循复杂的动态，导致复杂和不可预测的生长模式。
重新思考克隆进化模型(Rethinking the Clonal Evolution Model)
癌症生物学家传统上将克隆定义为一组来自单一祖先细胞并具有相同基因组成的细胞。但是癌细胞突变得如此之快，以至于没有两个细胞具有相同的基因组成。该研究建议将克隆的概念替换为记录肿瘤病史和定义肿瘤细胞结构的细胞谱系。一个有效的模型的价值在于它能够解释癌症如何以及为什么进化并对治疗产生反应。通过完善克隆进化模型，该研究为更有效的癌症治疗奠定了基础，考虑到癌症细胞进化的全部复杂性。
卡洛·马利说：“进化是一个如此强大的想法，当我们将它应用到我们体内的细胞时，它解释了我们是如何得癌症的，以及为什么它如此难以治愈。但是，就像现实世界中的一切一样，它是复杂的。我们开始解决人们指出的并发症，并展示它们如何被纳入我们的癌症及如何工作的理论。”
卡洛·马利是生物计算、安全和社会生物设计中心（Biodesign Center for Biocomputing, Security and Society）的研究员、亚利桑那癌症进化中心主任（Arizona Cancer Evolution Center）、亚利桑那州立大学生命科学学院（ASU’s School of Life Sciences）教授。他的合作者露西·拉普兰访问亚利桑那州立大学时进行了该研究项目，这要感谢生物与社会中心的慷慨支持和麦克唐纳基金会（McDonnell Foundation）的资助。
扩展进化癌症理论（Expanding Evolutionary Cancer Theory）
癌症的克隆进化理论认为，癌症始于一个经历突变的单细胞，使其比正常细胞更快地生长和分裂。当这种细胞分裂时，它的一些后代可能会获得额外的突变，这些突变在生存和生长方面提供了更大的优势。随着时间的推移，这一过程导致癌细胞的数量非常多样化，但由那些最适合在其环境中生存和繁殖的细胞驱动。这一理论有助于解释为什么癌症治疗如此具有挑战性——它们不断进化，使它们适应各种治疗方法和环境。
为了解决这些问题，研究人员探索了当前进化癌症理论的局限性。一个关键的挑战是将这一理论扩展到癌症进化的所有方式，包括细胞分裂时的基因遗传和细胞间的遗传物质交换，以及开发更好的方法来识别和跟踪癌细胞变异。
传统上，人们一直认为癌细胞的DNA在很大程度上决定了它们的行为和进展。这包括它们如何生长、扩散和对治疗的反应。这项研究挑战了这一观点，强调了其他因素，如细胞周围环境的影响和表观遗传变化——在不改变基因序列的情况下改变基因表达的化学修饰。
另一种假设是，癌症的发展可以像树一样被追踪，从一个主要的祖先细胞分支到肿瘤中发现的所有癌细胞。该模型暗示了一种简洁、可预测的癌症生长模式。然而，研究表明，情况并非总是如此。癌细胞可以合并(通过细胞融合)或从其他细胞获得特征。这可能会使癌症的生长模式更加复杂，更像一个具有多种影响和路径的网络。
此外，虽然克隆进化最初被认为是一个连续渐进的过程，但它已被证明发生在停滞、渐进变化或突然间断的爆发中。
结论及治疗意义（Conclusion and Treatment Implications）
克隆进化模型已经给我们看待癌症的方式带来了重大转变，突出了这种疾病深刻的动态本质。这种观点的转变使人们对寻求一种灵丹妙药的治疗方法产生了怀疑，并促使研究和治疗方法发生了变化。
尽管到目前为止，进化理论的临床影响有限，但一系列进化治疗策略已经显示出令人鼓舞的结果，例如适应性治疗（adaptive therapy），它可以显著改善时间进展和总体生存率。
了解癌症进化的多面性对于开发更有效的治疗方法至关重要。该研究表明，不仅针对基因突变，还针对表观遗传变化以及与周围细胞环境的相互作用可以改善治疗效果。通过完善克隆进化模型，该研究为考虑癌细胞进化的全部复杂性的更有效的癌症治疗铺平了道路。
上述介绍，仅供参考。欲了解更多信息，敬请注意浏览原文或者相关报道。
The clonal evolution model of cancer was developed in the 1950s–1970s and became central to cancer biology in the twenty-first century, largely through studies of cancer genetics. Although it has proven its worth, its structure has been challenged by observations of phenotypic plasticity, non-genetic forms of inheritance, non-genetic determinants of clone fitness and non-tree-like transmission of genes. There is even confusion about the definition of a clone, which we aim to resolve. The performance and value of the clonal evolution model depends on the empirical extent to which evolutionary processes are involved in cancer, and on its theoretical ability to account for those evolutionary processes. Here, we identify limits in the theoretical performance of the clonal evolution model and provide solutions to overcome those limits. Although we do not claim that clonal evolution can explain everything about cancer, we show how many of the complexities that have been identified in the dynamics of cancer can be integrated into the model to improve our current understanding of cancer.
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