精选
Jean-Pierre Armand教授
在药物研发的历史长河中，失败的案例数不胜数。然而，极少数“失败者”能够逆流而上，最终成为改变医学历史的里程碑。从失败的临床分子到成功药物的伊利替康（Irinotecan），便是这样的一个传奇案例。
1992年之前，伊利替康分子一直被看作是创新药研发失败、“被放弃”的代名词，没有一个人认为它能成药，但在1994年以后，它变成了一个能够拯救癌症患者的药物，在癌症治疗领域作出了重要贡献，也成为了很多适应症的金标准药物。到2025年，它已经拯救了数百万名患者的生命，并推动了抗癌药物评价标准的变革。
近日，欧洲精准医疗研究院主席、欧洲肿瘤内科学会（ESMO）创始主席兼欧洲新药评审专家委员会主席Jean-Pierre Armand在由杨浦侨青科创新侨驿站主办、法国麦哲伦基金和中欧深度科技产业转化中心协办的新侨创新讲堂上作主题为“转化医学的魅力”的报告，向沪上医药领域的研发和创新创业者讲述了创新药物伊利替康从失败到成功的奇迹背后的故事。这不仅是一段科学探索的传奇，更是科学家坚持不懈、对生命充满敬畏的写照。
被判了3次“死刑”的分子
Armand教授介绍，提取自中国特有的珙桐科植物喜树的天然有机化合物喜树碱（Camptothecin，简称CPT），是研究最为广泛的天然抗癌药物之一，1966年由美国国家癌症研究所的Monreoe E. Wall等人首次从中国引种的喜树杆中分离得到。人们曾在20世纪70年代中期对9-硝基-CPT和9-氨基-CPT进行了临床测试，二者显示出抗癌活性，但都由于副作用而被终止使用。10-羟基-CPT以水溶性制剂的状态被用于治疗胃癌和膀胱癌，但疗效较差。
1983年，日本一家生产牛奶的食品企业——Yakult集团研发出了一种新的非水溶性专利分子——11-羟基喜树碱（CPT-11），也就是伊利替康。
伊利替康于1986年在日本首次被进行用于癌症治疗的临床试验，但表现出严重的毒副作用，尤其是致命腹泻和白细胞减少，导致患者耐受性较差。毒性反应成为其临床开发的主要障碍，并导致该分子一度被临床研究所放弃——学术界普遍认为它是一个不可成药的分子。
日本的临床试验失败后，伊利替康分子被冷落搁置了数年。直到1990年，一位擅长法语的日本女士认为，在日本的临床试验失败不代表在其它地方也一定会失败，失败的原因有可能是日本的临床服务做得不够完整。于是，她带着伊利替康分子从日本漂洋过海前往法国，在那里找到了在欧洲从事这方面临床研究的第一人——Paul-Brousse医院的George Mathé教授。Mathé教授认为，以法国的能力，可以将这个药物研发成功，并把这一任务交给了自己的两个学生——M Marty和B. Clavel教授。两者分别在巴黎圣路易斯医院和里昂肿瘤研究中心开展了一期临床试验。然而，法国的试验结果与日本相似：伊利替康引发的腹泻和白细胞减少无法控制，导致患者耐受性极差。学术界几乎一致认定，这是一种“不可成药”的分子。
由于之前80%的患者因腹泻停药，1992年时，Armand教授的同僚们也都认为继续拯救伊立替康是浪费时间。在几乎所有人都放弃了这个已经被判了3次“死刑”的分子时，Mathé教授将最后的希望放在了Jean-Pierre Armand教授身上。而临危受命的Armand教授与众人的想法不同，他相信“失败并不可怕，可怕的是不去寻找答案”。
倾听患者的感觉和想法给了他信心
Armand教授与许多医生不同，他不仅依赖临床试验数据。他认为，不能仅仅依靠放射科医生提供的影像或外科医生的意见来判断药物的疗效，而需要倾听患者的感觉和想法，从而思考如何调整药物发生作用的路径，以“拯救”伊利替康分子。因此，他注重与患者进行交流和沟通，发现关于伊利替康的药效，患者是这么表达的：“对，我在用药后是会发生腹泻，白细胞也会下降，但我能够感觉到这个药物是有效的。” 这一反馈让Armand教授意识到，伊利替康的潜力尚未被完全挖掘。对于临床医生，尤其是从事一期临床试验的医生来说，一项至关重要的能力就是为手头的药物分子找到突破口，并不断优化其潜力。正如Armand教授所言：“我们必须像律师在法庭上为争议辩护一样，为那些看似脆弱、备受质疑的临床分子进行辩护。当时，我几乎是孤身一人，对抗整个日本和法国的学术界。大家都已经认定这是一个不可能成药的分子，但我始终坚信，每一个分子都有其存在的意义，关键在于我们如何发现它的价值。我需要一个强有力的盟友，与我一起为这个分子辩护。”
为了找到支持，Armand教授联系到了美国医学界的权威人物Von Hoff教授。尽管Von Hoff此前从未接触过Armand教授，也从未了解过伊利替康的数据，但Armand教授的执着和信念深深打动了他。
然而，临床试验的过程异常艰难。试验中，由于严重的副作用，许多患者不幸去世，这使几乎所有业界顶尖的专家都劝Armand放弃，认为这条路根本行不通。甚至还有同行带着质疑的态度，亲自前往医院核实患者的情况。面对巨大的压力，Von Hoff教授选择亲自到Armand所在的医院，深入了解试验数据和患者情况。在仔细分析后，他确信伊利替康分子具有显著的抗癌潜力。
正是这份信任与支持，使Von Hoff教授与Armand教授站在了与主流学术界相反的立场上。他不仅帮助推动了伊利替康的后续研发，还将这一药物成功引入美国市场。可以说，正是因为Von Hoff教授的鼎力支持，伊利替康才得以迎来成药的最后一线希望，最终造福全球患者。
不仅是患者的病情被控制，更是生命在重生
为什么要这样支持伊利替康？Armand教授告诉大家，因为这是世界上第一个拓扑异构酶TOPO-1抑制剂的分子，是抑制肿瘤细胞全新机理的产品，能够给癌症治疗带来新的方式并带给癌症患者新的希望。
1992年是突破之年，Armand教授在他所创立的欧洲第一个一期临床中心中，成立了一个“伊利替康拯救小队”，开启了全新的一期临床观察，用全新的思路来设计临床方案，例如：如果药物有效，但副作用明显，是否值得继续？致死性腹泻、白细胞下降的真正原因是什么？这两种副作用的发生机理是否相同？如果控制住腹泻，是否会引发其它不可控的副作用？如何在减少胃肠道的毒性下优化药物剂量？是否可以通过联合用药或剂量调整来降低风险？如何在保证疗效的同时，提高患者的耐受性？
“拯救小队”的医生一周7天、每天24小时地通过座机电话轮流和病人进行沟通。经过对病人临床表现详细的观察记录发现，伊利替康引起的腹泻分两种和两个时段，发生的机理也完全不同。早期腹泻在用药后24小时内发生，属于胆碱能综合征，伴随症状包括流涎增多、流泪、出汗、潮红、腹部绞痛；晚期腹泻属于中枢性腹泻，大约在用药后5天出现，在11天左右达到高峰，造成重度脱水和电解质失衡，如果还伴随中性粒细胞减少，患者可能发生严重的致命风险。这限制了药物的临床使用。
基于对腹泻机理的深入了解，Armand团队开始研究克服、控制腹泻的方法。Armand将目光落在了洛哌丁胺上。在那之前，止泻药洛哌丁胺（又称易蒙停）的最大推荐剂量为每天 6 片（共 12 毫克），Armand教授带领团队大胆启用全新的抗腹泻方案：让病人每隔2小时服用1片药（2毫克），直到连续12小时无腹泻再暂停用药。接受了这种高剂量强化洛哌丁胺治疗方案的患者，服药剂量中位数高达21片。止住了腹泻，就避免了脱水和电解质紊乱的风险，从而能保障继续和加大剂量使用伊利替康，而不是像以前所有的临床试验那样在用药10天后就停药。这是一个难以置信的成果。由此，洛哌丁胺成为应对伊立替康主要毒性的金标准辅助治疗药物，为保障药物剂量递增提供了可能，同时提高了肿瘤的治愈率。这不仅仅是患者的病情被控制，更是生命在重生。
由于Armand教授团队这项临床试验的结果，法国政府在1994年突破性地授予了伊利替康条件性上市许可；1996年，美国FDA批准伊利替康上市；2000年，全球许多国家对伊利替康给予了上市许可。自从1950年起，仅有的用于晚期大肠癌的化疗药物 5-FU，客观缓解率仅7%—14%，中位生存期是9到11个月；而自1995年起的10年里，伊利替康用于晚期大肠癌的化疗，客观缓解率至少达到50%，中位生存期更是达到了20个月。这是一个划时代的变化，使全球100多个国家的数百万名患者从中获益，也推动了抗癌药物评价标准从“肿瘤缩小”转向了“患者生存率”。一位72岁的老先生原本只有两个月的存活时间，因为参与了伊利替康的一期临床试验，他得以参加女儿婚礼，又看到了小孙子的出生。正如Armand教授所言：“这是生命非常有尊严的状态。”
“我的使命，是让科学跨越国界”
伊利替康的研发成功也使Armand教授深刻体会到，在早期临床试验阶段被放弃的分子中，蕴藏着真正的医学和商业机遇。通过将这些分子重新定位，找到明确和精准的适应症，可以释放其潜力。通过精细的研究和团队积极合作，许多被判“死刑”的药物可以焕发新生。
Armand教授不仅是“伊利替康之父”，也是“舒尼替尼之父”和“雷帕霉素之父”，更是全球转化医学领域的权威。他坚信科学的真正意义在于改变生命。在他的眼中，每一个分子都肩负着特殊的使命，每一位患者都值得被拯救。失败并不是终点，而是科学探索的起点。那些曾被遗弃的药物并非绝路，而是希望的种子。通过精准判断和不懈努力，这些种子能够重新萌发。
“科学家有国界，但患者的痛苦是一样真实的。每次突破、每个新发现，都是为了帮助更多人摆脱疾病的困扰。我的使命，是让科学跨越国界，让生命的希望延续到世界的每一个角落。”Armand教授这样表达他的信念。
（感谢Armand教授的太太鞠利雅博士给予补充解释，蒋剑博士提供翻译）
附记：
文中“伊利替康”有指未成药的临床分子，也有指成药后的药物，科学上都使用“伊利替康”这个名称。
医学常常是在两难之间作选择，即使是粗糙的选择、过于保守或过度的医疗，情急投医的病人都难以或不敢拒绝。精准的医疗，是医生以自己的专业素养代病人作出的最佳选择，是难以被监督或敦促的职业良心，这在今天医患关系紧张的中国尤其珍贵。
我很喜欢这种从失败中提取价值的科研思路，非常绿色环保、有效利用资源和人力。最关键的是，其中有一种对病人与万物诚挚的大爱（拯救一个被放弃的分子就像拯救一个被放弃的病人）、一种超越世俗功利的动人。
刚才从鞠利雅博士处获悉，她本人负责组织草酸铂的国际临床试验，是伊利替康的对手药物，因此也认真研究过伊利替康。伊利替康和草酸铂的作用机理不同，联合用药为大肠癌和许多消化道肿瘤创造了福音。巴黎 Gustave Roussy 最新的临床试验是伊利替康+草酸铂用于治疗胰腺癌，也获得了好结果。
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