4月11日是第29个“世界帕金森病日”。当天下午，由上海科普教育发展基金会、上海科技馆主办，浦东新区科技和经济委员会支持的上海科普大讲坛第223期暨“世界帕金森日”特别活动在浦东新区金海文化艺术中心举行。活动特邀复旦大学脑科学转化研究院袁鹏研究员、复旦大学附属华山医院吴凯敏博士，带来主题为“追踪FAM171A2：帕金森病治疗新靶点”的科普讲座，旨在提高公众对帕金森病的认识，关注帕金森病患者，推动帕金森病研究和治疗水平的进步。

帕金森病是仅次于阿尔茨海默病的第二常见神经退行性疾病，在人群中的发病率大约为2%，且随着年龄的增加，患该疾病的风险会越来越高。70岁左右的人群中，约有1%的人患帕金森病，90岁左右的人群中，患病比例则高达4%。全球患病人数预计将从2015年的700万左右增至2040年的1300万。我国现在有近300万名帕金森病患者，预计到2030年，患病人数会接近500万人。长期以来，阻止帕金森病进展缺乏有效的药物和手段，目前仅可通过外源性地补充多巴胺改善运动症状，再在晚期配合脑起搏，在药物不能完全改善的情况下取得进一步的症状改善。但这些治疗方案都不能延缓整个病程的发展。

国家神经疾病医学中心、脑功能与脑疾病全国重点实验室、复旦大学附属华山医院郁金泰教授团队的工作对帕金森病发病关键机制的解析，明确了整个疾病进展的关键环节，并对这个环节进行干预。今年2月21日，郁金泰教授团队在《科学》杂志发表原创性成果，介绍了首次发现的帕金森病全新治疗靶点FAM171A2，并基于该靶点发现了可以延缓病程的候选药物，从而有望从疾病早期对帕金森病进行诊断和干预，结合现有的对症治疗手段，实现“标本兼治”，延缓疾病进程，被《科学》杂志审稿人评价为“帕金森病领域圣杯性的研究工作”。

此次讲座中，郁金泰教授通过远程连线向公众介绍，帕金森主要的一个致病原因是脑内α-突触核蛋白的异常聚集、传播，导致脑内神经元的丢失、变性，从而出现一系列逐渐发展的症状。临床症状主要表现为静止性震颤、肌张力增高、行动迟缓。

帕金森病的发病原理

袁鹏研究员在主题为《帕金森病的发病原理及临床治疗策略》的报告中介绍，最早能找到的关于帕金森病运动症状的描述大约来自公元前2000年的《黄帝内经》。近1000年前，人们对帕金森病的症状已经有了很充分的认识。在西方，能找到的最早对于帕金森病症状的描述来源于医生詹姆斯·帕金森在1812年发表的工作。了解病人和正常人区别的工作则由法国生理学家爱德华·布里索在大约100多年前进行。他通过对病人进行的尸检将病人脑组织取出来后，通过一系列观察，对比病人和正常人的脑结构，发现正常人和帕金森病患者最大的区别在于前者中脑的位置存在一种特殊的结构——黑质。黑质的组织即使不经过任何染色，也呈现为黑色。但是这个位置的黑色在帕金森病患者中却消失了。爱德华·布里索通过大量的样本对比，确定了这一特征是帕金森病患者最明显、最稳定的特征，为后期的机制研究打下了基础。

那么，黑质到底是什么？袁鹏介绍，黑质这个区域的主要功能是通过酪氨酸来产生多巴胺。这提示了科学家们：多巴胺这种物质可能是帕金森病的一个关键。这一猜测在1961年由奥地利科学家奥列格·霍尔尼凯维茨证实。他发现在帕金森病人的脑组织中，多巴胺水平要显著低于正常人。基于这项发现，奥列格·霍尔尼凯维茨成为第一位开创通过补充多巴胺来治疗帕金森病的科学家。

上述历史告诉人们：在帕金森病患者脑部的黑质部位发生了一些病变，导致了他们神经元的丢失。而神经元的丢失造成了脑内多巴胺这种化学物质的下降。为什么多巴胺这种化学物质下降后会出现运动的症状呢？袁鹏指出，这是因为人脑内对于运动这项功能存在一个复杂的调控系统，所有运动都是由运动皮层这块组织发出最早的指令，然后经过一系列核团的运算来达到对动作的精准控制。这些核团里面存在促进运动的一条通路和抑制运动的一条通路。这两个力量相互平衡，让动作变得平稳和顺利。而多巴胺这个物质在这一过程中，对这两个不同的通路都起到了调控作用。因而，在没有多巴胺的情况下，这两个控制运动的通路就会失去正常的平衡。病人出现颤抖的表现，正是因为促进运动和抑制运动的这两个通路在不断地活跃，同时，这两条通路无法很好地配合以顺利地执行一个运动指令。这告诉我们，通过多巴胺对于运动系统的调控，正常人可以实现各种各样的运动动作；而帕金森病的患者则由于缺失了这种物质而不能够进行正常的运动。

早在1985年，人们就发现有一些年轻人在吸食了毒品后，出现了帕金森病的症状。一系列的病例进一步提供了证据，显示只要脑内产生多巴胺的黑质神经元出现损伤，就会出现帕金森病的症状。但是，没有吸食毒品的正常人脑内为什么也会出现黑质神经元的死亡呢？这就涉及导致帕金森病最初发生的罪魁祸首。著名生理学家弗雷德里克·路易通过对帕金森病患者脑部结构进行的细致秒回，发现在帕金森病人脑部的黑质区域，神经元中可以找到一类被酸性染料染色的特殊结构。这些结构在正常人脑中往往很少出现，因而他认为这些结构很有可能是造成神经元死亡的重要原因。值得一提的是，这项工作完成于大约100年前，那时还没有今天这样先进的科研设备，路易观察到这些特定的病理结构后，没有相机可以将其拍摄下来，他所有的工作都是靠手绘完成的。后世的科学家利用分子生物学的手段，通过免疫染色的方法和一个特异性的抗体，发现了路易所描述的细胞内聚合物的主要成分是一个叫做α-突触核蛋白的组分。这个组分在脑内和神经元内的聚集与帕金森病密切相关。进一步，遗传学的证据发现了一件更神奇的事情：α-突触核蛋白是由一个特定的基因所控制的。如果这个基因出现了一个突变，基因携带者就会变成一个家族性帕金森病病人，必然会发病。这一出现问题的基因恰好也是神经元里发生聚集的蛋白所编码的基因。这些因素聚集在一起，提供了一个很强的证据：α-突触核蛋白和帕金森病的发生密切相关。

α-突触核蛋白是神经元与神经元之间进行通信时控制信号发射过程的蛋白，正常的α-突触核蛋白以单体形式存在，在病理条件下，则会发生错误折叠，聚集形成纤维，导致神经元的变性死亡，这些致病蛋白像“种子”一样播散，入侵邻近正常神经元，从一个脑区播散到另一个脑区，进一步诱导更多脑区α-突触核蛋白聚集和神经元的变性死亡。当致病蛋白传播到中脑的黑质区域时，可导致多巴胺能神经元死亡，从而出现运动症状。当致病蛋白传播到大脑其他区域时，则会导致出现认知障碍症状和情绪问题，如果能尽早阻断病理性α-突触核蛋白的传播过程，可延缓帕金森病的进展。

帕金森病的临床治疗策略

通常科学界认为，α-突触核蛋白在细胞内的聚集是导致黑质中的神经元丢失的一个主要原因，而黑质神经元的丢失，造成了多巴胺水平在脑内的下降。当脑内没有足够的多巴胺时，就出现了运动的障碍。因此，如果说缺乏多巴胺是运动症状的主要原因的话，是不是通过补充多巴胺就能够治疗运动的症状呢？

事实证明这确实是有效的。现有的药物是一种叫做左旋多巴胺的药物，它可以从体外注射，顺利地进入脑部，进而在脑细胞的作用下转变为多巴胺这样一个化合物，从而缓解运动障碍。但通常使用左旋多巴胺治疗只在早期的1到3年内有比较好的效果，随着疾病的发展，由于α-突触核蛋白的聚集越来越严重，神经元的丢失越来越多，药物的作用就逐年下降。一方面，药物的使用并不能达到像起初那么好的运动效果，对于运动功能的提升大打折扣；另一方面，在更晚期的时候，药物的常见副作用是会使病人产生一些异动的现象，即：使用药物后，病人想做一个动作，但是控制不了幅度。现有的疾病晚期临床手段是用深部脑刺激来实现进一步的运动功能改善。由于多巴胺对于脑部环路的控制是它执行运动功能的主要原理，所以，如果通过电刺激去刺激那些控制运动的脑区，有可能在一定程度上替代多巴胺的效果。但电刺激同样存在随着疾病的发展而逐渐失效的问题。因为它依然是通过一定程度上补偿或替代多巴胺的功能来实现的，并没有解决帕金森病中更为根本的神经元丢失或病理蛋白的问题。在这个方向上，目前该领域里还没有有效的手段，最有希望的是通过干细胞移植来补偿丢失的神经元，即通过获取病人皮肤上的干细胞，在体外把它诱导成神经元，然后注射到病人的脑部，补偿多巴胺能神经元的丢失。在早期评估中发现，注射了干细胞的脑部确实有了更多的多巴胺神经细胞，但是，由于技术本身的限制和尽管是自体但还是出现的炎症和免疫反应，这个疗法目前还没有在临床上使用。

袁鹏研究员告诉大家，人群中的流行病学研究显示，经常喝咖啡、饮茶的人患帕金森病的概率会大大减小。这并非一个随机性的关联，而是有它内在的机制。因为咖啡是一个腺苷受体的抑制剂，腺苷受体会影响多巴胺能神经元的存活。所以，喝咖啡能够在一定程度上阻断帕金森病的发病。类似地，茶类物质是一个很好的金属螯合剂，它会阻断α-突触核蛋白的聚集，所以也可以在一定程度上缓解帕金森病。同时，一定程度的有氧运动对于帕金森病的预防也有很好的效果。而除了吸食毒品有可能造成患帕金森病，一些除草剂、化工原料等化学物质也有可能造成类似的现象。

FAM171A2蛋白作为治疗靶点的潜力

吴凯敏博士在讲座中详细介绍了全新未知功能蛋白FAM171A2作为帕金森病治疗新靶点的相关内容，包括该靶点的发现过程、在疾病发生发展中的作用及作为治疗靶点的潜力。她所在团队的最新研究发现，此前从未被关注过的神经元细胞膜上的FAM171A2蛋白可特异性地结合细胞外的病理性α-突触核蛋白，从而介导该致病蛋白在神经元间的播散。阻断FAM171A2与病理性α-突触核蛋白的结合可作为帕金森病潜在的治疗靶点。研究人员基于该靶点发现了治疗帕金森病的候选新药。

基于帕金森病患者在出现运动症状前的十几年脑内就已有α-突触核蛋白病理改变，此次的发现有望在疾病的临床前期、前驱期和临床期通过靶向抑制原创新靶点FAM171A2来阻断病理性α-突触核蛋白在脑内的传播，延缓帕金森病的进展。