体育锻炼影响基因抗衰老

体育锻炼有助于基因组的稳定性

基因组不稳定性是衰老的一个重要的分子标志。在人的一生中，遗传损伤的积累在衰老过程中起着重要作用。由外源（物理、化学和生物）和内源性因素[脱氧核糖核酸（DNA）复制错误、自发水解反应和活性氧（ROS）引起的基因组不稳定性通常导致突变、易位、染色体得失、端粒缩短和基因断裂。人生中不断发生的一些细胞事件导致了基因组的不稳定性和随后的衰老，包括核DNA的体细胞突变，衰老线粒体DNA（mtDNA）的突变和缺失，以及核层的缺陷。基因组损伤的增加与衰老有关，在加速小鼠模型中发现的DNA修复缺陷突出了这一点，并转化为许多人类类前体综合征。同样，老年受试者的mtDNA突变似乎是由早期复制错误而不是后来累积的氧化损伤引起的。此外，编码核膜蛋白基因的突变和对其成熟或动力学的干扰导致一些早衰综合征。这种早衰是由类前体特征的延迟出现和降低前体蛋白A或前体蛋白水平后延长的寿命所支持的。

面对基因组的不稳定性，生物体已经发展出了一整套DNA修复机制，这些机制相互冲突，共同克服DNA核损伤。在同一株系中，基因组稳定性系统具有维持端粒长度和功能以及线粒体DNA完整性的特定机制。虽然已经被开发出一些抗衰老的药理学和生物学策略（主要是激素或基因疗法），然而，还需要进一步的研究来验证核结构的强化对延缓正常衰老的作用。

运动在维持基因组稳定性方面起着重要作用。在啮齿类动物模型的研究表明，有氧运动可以改善DNA修复机制和核因子-κB（NF-kB）和过氧化物酶体增殖物激活受体-γ-辅激活因子1-α（PGC-1α）信号传导。此外，有氧运动还增强了DNA修复，减少了与衰老和心血管疾病的一些危险因素有关的DNA加合物的数量（高达77%）。通过对老年人进行的为期6个月的抗药性培训计划显示，微核（约15%）和微核总数（约20%）的细胞频率降低，导致对基因组不稳定性的更高抵抗力。在一项荟萃分析中，包含了1580名个体478个与运动相关的遗传元素（387个独特基因）的数据，387个基因中有238个在老年人运动后DNA甲基化百分比下降。更具体地说，呈现DNA甲基化降低的基因与癌症抑制微核糖核酸（miRNA）基因网络有关。

表观遗传改变

表观遗传调控与衰老之间的关系是复杂的，目前还存在争议。表观遗传学研究遗传功能中的有丝分裂和/或减数分裂遗传变化，这些变化不能用DNA序列变化来解释。尽管表观基因组是指细胞中DNA和组蛋白的化学变化的结合，但表观遗传学变化包括DNA甲基化模式的改变、组蛋白的翻译后修饰和染色质重塑（如miRNA表达变化）。

多种表观遗传修饰影响生命中的所有组织和细胞。迄今为止的研究表明，运动的表观遗传学机制存在着重要的调节作用，特别是DNA甲基化，特别是规律的体育锻炼。

组蛋白H4K16乙酰化、H3K4三甲基化或H4K20三甲基化增加，以及H3K27三甲基化或H3K9甲基化减少，构成年龄相关的表观遗传标记。在哺乳动物中，至少有三个sirtuin（SIRT）家族成员SIRT1、SIRT3和SIRT6参与了健康衰老。例如，哺乳动物SIRT1（与无脊椎动物Sir2最接近的同源物）的转基因过度表达改善了衰老期间的健康状况，尽管没有增加寿命。失去SIRT6的功能会降低小鼠的寿命，而增加SIRT6可以延长小鼠的寿命。

研究揭示表观遗传反应是高度动态的，并受到不同的环境和生物因素的影响，如老化、营养供应和体育锻炼。有规律的有氧运动可以通过DNA甲基化改变人类基因组。短暂缺氧状态就是一个很好的例子。因此，通过表观遗传学机制，有氧运动不仅可以诱导动物中编码端粒稳定蛋白和端粒酶活性的基因转录，而且可以诱导人类。启动子甲基化和组蛋白H4脱乙酰化的缺失与有氧运动适应的基因表达谱改变有关。此外，Ⅱ类hdacs4和5（转录抑制物）可以在有氧运动的反应下从细胞核转移到肌纤维的肌浆。在人和小鼠肌肉中，急性有氧运动后线粒体转录因子（TFAM）、PGC-1a甲基化、柠檬酸合成酶、MEF2A、基因启动子和丙酮酸脱氢酶激酶同工酶（PDK4）减少。此外，有氧运动诱导的SIRT-1通过其脱乙酰酶活性调节肿瘤抑制因子PGC-1a、p53、NF-jB和其他转录因子。运动效应被转基因小鼠中HDAC5的过度表达所阻断，这表明组蛋白在肌肉收缩的转录组反应中很重要。

急性运动还与信使RNA（mRNA）表达的增加有关，这是由于基因特异性启动子区域的瞬时DNA低甲基化。在恢复期，这种mRNA的升高促进了蛋白质的合成，并诱导逐渐的结构重塑和长期的功能修饰。有氧运动后骨骼肌中的钙和胰岛素信号发生了差异甲基化。体育锻炼，无论是有氧运动还是抵抗运动，都会影响miRNAs在不同组织中的组蛋白修饰或DNA甲基化。这些适应至少可以发生在大脑、肌肉或心血管系统中，并且是运动期间骨骼肌反应的固有因素（例如，线粒体呼吸能力、底物传递和收缩功能）。

慢性中度有氧运动增加促炎性凋亡相关斑点样蛋白caspase基因的甲基化水平，该基因调节老年白细胞中的IL-18和IL-1b，从而减少与年龄相关的促炎性细胞因子。一些肌源性调节因子-如成肌细胞决定蛋白1、肌生成素或肌源性因子5（Myf5）和6（Myf6，也称为肌源性调节因子4、Mrf4或herculin）-可以帮助对抗与年龄相关的肌肉减少和虚弱，所有这些都是由有氧运动或阻力运动调节的。运动还可以上调脑源性神经营养因子的诱导，促进含有脑源性神经营养因子基因的染色质的重塑。