影响内在固有屏障的因素和结果

紧密连接通过改变这些不同蛋白质组成或丰度来进行生理和病理生理调节。涉及紧密连接蛋白组成变化的主要病理生理条件是：（1）病原体与紧密连接蛋白结合产生的影响；（2）炎症和感染改变紧密连接蛋白的组成；（3）癌症改变紧密连接蛋白的表达。

当紧密连接蛋白受到上述影响或在许多疾病中有基因缺陷，可能导致三种结果：（1）细胞旁转运受损，例如导致肾脏中的镁、钾等阳离子流失；（2）溶质和水的细胞旁转运增加，如导致肠内漏流性腹泻；（3）通透性增加致大分子，如不需要的肠道病原体吸收，促进炎症和自身免疫过程，导致自身免疫性疾病的发生和发展。具有选择性通透性的紧密连接蛋白在决定肠粘膜通透性起重要作用，可诱导或加重疾病。

（二）肠上皮的外在屏障

肠粘膜的外源性屏障包括分泌物和其他成分，它们不是上皮的物理部分，但是影响上皮细胞肠维持肠粘膜屏障功能。肠上皮细胞的正常增殖以及损伤引起的增殖受大量内分泌和旁分泌因子的影响。有几种肠道激素能提高增殖率。不同形式的上皮损伤可以导致细胞增殖的增强或抑制。当肠上皮受到有限的和局灶性的损伤后，例如在胃肠道粘膜活检后，愈合是迅速的，避免了长期的伤害。上皮屏障的这种快速重建部分是由于快速恢复反应，存活的上皮细胞在增殖产生新细胞之前扩散到基底膜。对肠上皮的局部营养素在细胞动力学中也起着重要作用。

1、粘蛋白

粘蛋白是屏障功能中必不可少的细胞外成分：粘液在管腔内容物和上皮层之间提供一层保护。在结肠中，粘液组织为粘液双层，由粘附的内层和松散的分离外层组成，而小肠中只有一个分离层。粘液对共生细菌是不可渗透的，但形成结肠外层的粘液除外。粘蛋白是由杯状细胞产生和释放的高度糖基化蛋白质，其结构、功能和表达部位各不相同。例如，蛋白质结构域的差异将锚定在上皮层的跨膜粘蛋白与分离的凝胶形成粘蛋白区分开来。显性肠粘蛋白基因Muc2的缺失导致粘膜损伤和腹泻。粘蛋白分子上丰富的碳水化合物与细菌结合，有助于防止肠道微生物在肠上皮定植，并通过引起聚集，加速清除。亲水分子在粘液中的扩散比在水溶液中的扩散要低得多，水溶液可以延缓各种损伤性化学物质（包括胃酸）向上皮表面的扩散。

2、三叶蛋白

三叶蛋白（Trefoil proteins）是一类小肽，由肠粘膜杯状细胞大量分泌，形成保护性粘液层，覆盖顶端表面，限制上皮细胞与微生物和较大分子（如食物颗粒）的直接相互作用，加强肠道屏障的作用。它们独特的分子结构似乎使它们对蛋白水解酶的破坏具有抵抗力。三叶肽在粘膜完整性、损伤修复和限制上皮细胞增殖方面发挥重要作用。他们保护上皮细胞免受有毒化学品和药物的侵害。三叶蛋白似乎也是上皮损伤修复修复修复期的一个中心环节，上皮细胞从伤口边缘变平并迁移到裸露的区域。三叶基因靶向缺失的小鼠表现出对轻度化学损伤和延迟粘膜愈合的过度反应。

3、表皮生长因子

表皮生长因子（EGF）是一种53个氨基酸的多肽的肠道调节激素，在维持肠粘膜屏障中起重要作用，起到调节肠上皮细胞的生长、存活、迁移、凋亡、增殖和分化的作用。肠损伤后上皮细胞的再生和器官功能恢复的关键。表皮生长因子由唾液和十二指肠腺分泌，作用在受体上，激活Ras/MAPK、PI3K/AKT、PLC-γ/PKC和STATS信号通路刺激肠粘膜上皮细胞增殖。

另外，成纤维细胞生长因子和肝细胞生长因子，在实验模型中已被证明能促进肠道溃疡的愈合。

4、前列腺素

前列腺素，特别是前列腺素E2和前列腺素，对肠道上皮细胞具有“细胞保护”作用。在许多哺乳动物中，一个常见的临床相关性是阿司匹林和其他抑制前列腺素合成的非甾体抗炎药（NSAIDs）的使用通常与糜烂和溃疡有关。前列腺素是由花生四烯酸在环氧化酶的作用下在粘膜内合成的。它们的细胞保护作用似乎是由刺激粘膜粘液分泌，增加粘膜血流量。

5、一氧化氮

一氧化氮（NO）在粘膜完整性和屏障功能中起关键作用。天然免疫效应分子肿瘤坏死因子而诱导型一氧化氮合酶（iNOS）是IgA＋浆细胞稳态和感染过程中维持细胞内稳态所必需的。

一氧化氮由精氨酸通过一氧化氮合成酶（NOS）的三种异构体之一的作用合成的。在一些模型中，NO供体显著减少了由有毒化学品（例如乙醇）引起的粘膜损伤的严重程度，或与缺血和再灌注相关。一氧化氮是一把双刃剑，在一些消化系统疾病NO也有助于粘膜损伤。一氧化氮合酶抑制剂用于治疗一氧化氮过多产生并导致粘膜损伤的情况。

肠屏障丧失很可能在疾病进展中发挥重要作用，成功应对与了解屏障丧失相关的挑战可能有助于治疗许多疾病。小肠上皮细胞的保护能力相对较弱，容易受到损伤。保持完整的上皮细胞对屏障的完整性至关重要。任何导致粘膜屏障的破坏的因素，都会导致肠道内的毒素物质、微生物和大分子物质进入血液循环，都可能使疾病升级为全身性疾病。许多系统性疾病过程会导致肠道屏障受损，从而进一步加剧已经受损的系统。了解肠屏障的性质有助于从更深层次理解疾病的发生、发展和转化，并有助于预防或采取由针对性的积极治疗。

关于肠粘膜屏障可以总结为（Cummings JH, et al., 2004）：

1）粘膜屏障是一种复杂的结构，它将内部环境与腔内环境分开。

2） 物理上，屏障包括从血管内皮细胞到上皮细胞衬里的细胞和基质成分，以及粘液层，粘液层由各种粘膜分泌物（即粘液、三叶肽和表面活性剂脂质）相互作用形成的凝胶组成。

3） 除了物理屏障外，还存在一种化学屏障，由消化分泌物、抗菌肽和其他细胞产物（细胞因子、炎症介质等）组成。

4） 肠道微生物群也可以被认为是一个屏障。

5） 最后，免疫功能和运动促进了屏障。