肠道菌群与代谢性疾病和心血管疾病

代谢性疾病是多种心血管疾病的危险因素已经获得广泛认同，如动脉粥样硬化、中风、心肌梗死、猝死等。包括肥胖、胰岛素抵抗和2型糖尿病在内的多种与能量代谢相关的疾病都是心血管疾病的危险因素。肠道菌群在调节能量代谢、脂肪存储等方面起重要作用，从改变能量代谢和脂肪存储等几个方面直接或间接影响心血管。

    动物实验提示肥胖和肠道菌群改变有关。缺乏瘦素（leptin-deficient）的遗传性肥胖ob/ob小鼠与不肥胖的小鼠相比，用同样多糖丰富的饲料喂养，肥胖小鼠肠道的硬壁菌门比例明显高，而拟杆菌明显低。在肥胖的膳食模型也观察到同样的肠道微生物群落。例如，与低脂肪和高糖膳食喂养的小鼠相比，高脂肪和高糖的西方膳食模式喂养的小鼠导致的肥胖，肠道硬壁菌门明显比拟杆菌多。然而，与遗传性肥胖不同，这种肠道菌群的改变不是全面分布的，增多的硬壁菌门主要是柔膜细菌。对肥胖小鼠菌群做宏基因组分析显示包括影响肠道动力的细菌基因减少，从食物获取能量的细菌基因丰富，β-葡萄糖苷水解酶，磷酸转移酶类，果糖分解酶等和转运蛋白和进一步分解食物的酵解酶等。这些数据提示肥胖个体的肠道菌群增加从食物获取能量的能力。

人类研究的数据和小鼠一致。与瘦人相比，在肥胖人群也发现了硬壁菌门对拟杆菌比例增加。这些菌群组成的变化随着体重改变而改变。手术或饮食减轻体重后硬壁菌门对拟杆菌比例下降，而与食物种类无关。Federica Molinaro等人用宏基因分析了154个人肥胖和瘦人，包括同卵双胞胎和异卵双胞胎，以及他们的母亲。结果显示肥胖和拟杆菌相对减少有关。胖人的放线菌门的比例高于瘦人。

Kalliomaki等人做了关于肠道菌群成分的作用和肥胖发展的前瞻性研究。他们对婴儿肠道菌群组成的基因类型研究，发现在7岁时体重超重的孩子与瘦孩子相比，肠道双歧杆菌比例低，金黄色酿脓葡萄球菌水平高。不幸的是这个研究没有评估饮食成分和体力活动的因素。

当前的研究结果揭示肠道菌从以下几个机制影响人体能量平衡、脂肪存储和胰岛素抵抗：

1、提高从食物中摄取碳水化合物和脂肪的能力

通过微生物转运蛋白和酶的作用，把人类碳水化合物酶不能分解的多糖分解成单糖提高人体从食物中获取能量的效率和加强碳水化合物吸收和转运到肝脏和脂肪组织。

通过加强小肠葡萄糖转运蛋白(Glut1)的表达，促进小肠吸收葡萄糖的能力。Musso等人在研究非酒精性脂肪肝病人肝脂肪代谢时报道常规小鼠，肠道菌群刺激小肠细胞细胞增加Glut1，促进单糖的吸收。

肠道菌群提高碳水化合物反应元结合蛋白（ChREBP）和固醇反应元结合蛋白（SREBP-1）所影响的包括乙酰辅酶A酶（ACC）和脂肪酸合成酶在内的脂肪生产酶（lipogenetic enzymes）的表达，促进肝脏脂肪生产并增加膳食胆固醇摄取量。

Backhed等人报道无菌鼠的身体脂肪比有菌鼠少。把有菌鼠的粪便（主要成分为拟杆菌属和梭菌属）移植到无菌鼠肠道后，无菌鼠的身体脂肪、肝脏甘油三酯、空腹血糖都明显上升，并出现胰岛素抵抗现象。他们还发现不采用西方饮食模式的无菌鼠身体脂肪增加的少于采用西方饮食模式的小鼠。

肠道菌群的代谢产物能刺激小肠绒毛增加毛细血管的密度，促进小肠吸收能力和促进食物通过门静脉进入肝脏的效率。

2、分解食物产生短链脂肪酸，增加Gpr4所影响的PYY基因表达。

提高从膳食获取能量的能力以及食物肠壁的转运能力。多糖酵解产物包括短链脂肪酸，可以作为Gpr41的配体，一种肠壁内分泌细胞产生的G蛋白偶联受体。为了检验Gpr41对能量平衡的贡献，Samuel等人比较了常规饲养的和无菌的Gpr41-/- 和Gpr41+/+小鼠种植年轻人肠道远端的菌群， 包括糖分解细菌（saccharolytic bacterium）、多形拟杆菌（Bacteroides thetaiotaomicron）、产甲烷古细菌（methanogenic archaeon）和史氏甲烷短杆菌（Methanobrevibacter smithii）等。结果显示尽管所有小鼠饮食都近似，有菌和无菌Gpr41-/-小鼠比Gpr41+/+小鼠瘦和体重轻。对植入菌群的Gpr41-/- 和Gpr41+/+无菌小鼠做功能性基因组、生物化学和生理学研究发现，Gpr41-缺失和肠内分泌细胞产生的PYY减少有关。PYY可以抑制肠道动力，增加肠转运率和降低从食物获取短链脂肪酸做为能量。他们的研究证明Gpr41调节宿主获取能量的作用依赖于肠道菌群。