GLP-1、糖尿病与诺贝尔奖
GLP-1（Glucagon-Like Peptide-1）胰高糖素样肽-1。是一种由人体肠道L细胞在进食后分泌的一种“肠促胰素”激素。GLP-1通过多种机制来精密地调节血糖水平，这些机制共同构成了一个非常智能的血糖管理系统，它只在血糖升高时（比如饭后）才刺激胰腺β细胞分泌胰岛素。当血糖不高时，它就不会刺激胰岛素分泌，这就极大降低了低血糖的风险。传统磺脲类胰岛素等降糖药则没有这个“开关”，容易引起低血糖。GLP-1通路的发现和相关药物的研发，彻底改变了2型糖尿病的治疗格局。GLP-1受体激动剂凭借其强效降糖、减重、低血糖风险低和心血管保护等多重优势，已成为二线治疗乃至一线治疗的重要选择，尤其适合肥胖或超重、伴有心血管疾病的2型糖尿病患者。
一. 1902年：Starling和Bayliss发现促胰液素--激素概念的诞生
• 他们如何做的：
1. 实验背景： 当时科学界受巴甫洛夫神经论主导，认为胰腺分泌是纯粹由迷走神经控制的。斯塔林和贝利斯想验证这一点。
2. 关键实验：
■ 他们将一条狗的十二指肠黏膜刮下来，用稀盐酸处理，得到一种提取液。
■ 然后，他们将这条已经被杀死、所有神经系统连接都已切断的狗的胰腺血管与另一条活狗的血管相连（交叉循环实验）。
■ 最后，他们将之前制备的提取液注射到那条失去神经的狗的静脉中。
◦ 他们观察到，尽管实验狗的神经系统已经完全失效，但其胰腺仍然开始大量分泌胰液。
◦ 这个结果石破天惊，它证明存在着一种不通过神经，而是通过血液循环来传递信息的化学物质。斯塔林将这类物质命名为“激素”。
◦ 结论： 他们发现了第一个激素——促胰液素。虽然促胰液素本身不是肠促胰素，但这个实验开创了“内分泌学”，并为“肠道能向胰腺发送化学信号”这一概念提供了最根本的理论和实践基础。
二. 1932年：La Barre提出“肠促胰素”概念
• 他们如何做的：
1. 实验目的： 拉巴尔旨在分离和纯化具有降血糖功能的肠道提取物，并将其与促胰液素区分开。
2. 关键实验：
■ 他从小肠上段黏膜制备提取物。
■ 他将这种提取物注射到动物体内，并观察两个关键指标：
■ 胰腺外分泌（分泌消化酶）：这是促胰液素的主要功能。
■ 血糖水平：这是胰岛素功能的体现。
• 他们如何发现的：
◦ 拉巴尔发现，他制备的某些提取物能够显著降低动物的血糖，但并不会刺激胰腺分泌消化酶。这表明，提取物中起降血糖作用的成分与促胰液素不是同一种物质。
◦ 结论： 为了区分，他将这种具有降血糖活性但无促胰液素活性的假设性物质命名为“肠促胰素”。他预言这是一种独立的激素，能刺激胰岛素分泌。这是科学史上首次为这种未知的降血糖物质赋予了一个专有名称。
三. 1964-1967年：Elrick等量化证实“肠促胰素效应”
哈罗德·埃尔里克 以及 佩兰、麦Intyre等多个独立研究小组。
• 他们如何做的：
1. 实验挑战： 直接比较口服和静脉注射葡萄糖对胰岛素分泌的影响是困难的，因为两种途径导致的血糖上升曲线不同。
2. 关键实验设计：
口服葡萄糖耐量测试：喝下一定量的葡萄糖溶液。
静脉注射葡萄糖：通过静脉输注葡萄糖，并精确控制输注速率，使其在每一时刻的血糖浓度曲线都与口服测试时高度吻合。这被称为“等血糖梯度”技术。
在整个实验过程中，他们频繁采集血样，同时测量血糖和胰岛素浓度。
• 他们如何发现的：
◦ 所有研究小组都得到了高度一致的结果：在血糖浓度几乎完全相同的情况下，口服葡萄糖后血液中的胰岛素水平显著高于静脉注射。
◦ 例如，埃尔里克的实验显示，口服途径引发的胰岛素反应大约是静脉注射的两倍。
◦ 结论： 这种无法用血糖水平差异来解释的、额外的胰岛素分泌，必然是由肠道在接触葡萄糖后释放的信号物质引起的。他们将这一现象正式命名为“肠促胰素效应”，并首次对其强度进行了量化，估计其在健康人体中贡献了约50-60%的胰岛素总分泌量。
四. 1971年：Brown分离出第一种肠促胰素——GIP
• 他们如何做的：
1. 实验材料与目标： 布朗从猪的小肠上段黏膜中提取蛋白质混合物。他的初始目标其实是寻找一种能抑制胃酸和胃动力的激素，他称之为“胃抑制肽”。
2. 纯化与功能验证：
■ 他使用色谱法等生化分离技术，从小肠提取物中一步步分离和纯化出了一种由42个氨基酸组成的多肽。
■ 在纯化过程中，他对每一个分离组分都进行生物活性测定。他不仅测试其对胃酸分泌的抑制作用，也测试其对胰岛素分泌的影响。
• 他们如何发现的：
◦ 布朗发现，他纯化出的这种肽确实能抑制胃酸。但更关键的发现是，这种肽在血糖升高的条件下，能够强效地刺激胰岛素分泌。 后续研究证实，GIP的促胰岛素分泌作用是葡萄糖依赖性的，且其释放由肠道摄入的葡萄糖和脂肪激发。命名为GIP(glucose-dependent insulinotropic ploypeptide）
◦ 结论： 布朗成功分离并表征了第一个具象化的肠促胰素——葡萄糖依赖性促胰岛素多肽。尽管它最初因其他功能被发现，但其作为肠促胰素的身份使其成为内分泌学史上的一个里程碑。后来发现，GIP在2型糖尿病患者中作用减弱，这促使科学家去寻找其他肠促胰素，最终导致了GLP-1的发现。
五、GLP-1分子的发现 (1970s-1983)
格拉夫教授团队（关键成员拉尔斯·图格·克里斯滕森）、格雷姆·I·贝尔团队（关键成员苏珊娜·M·图宾）
他们如何做的：
研究的突破口并非直接寻找肠促胰素，而是源于对另一个激素——胰高糖素的研究。
当时，科学家们正在克隆和研究胰高糖素的基因。他们使用分子生物学技术，分析编码胰高糖素的DNA序列，并预测其翻译出的蛋白质前体（即“胰高糖素原”）的结构。
他们如何发现的：
1982-1983年，两个团队几乎同时发表了惊人相似的发现：
编码胰高糖素的基因，不仅存在于胰腺中，也在肠道细胞中高度表达。
这个基因编码的前体蛋白，在肠道细胞中被“裁剪”的方式与在胰腺中不同。
通过对基因序列的分析，他们预测这个前体蛋白可以产生两个全新的、此前未知的肽类序列，他们将其命名为：胰高糖素样肽-1，胰高糖素样肽-2
这是GLP-1作为一個独立分子的首次亮相。此时，它还只是基因序列上的一个预测，其蛋白质是否真实存在、有何功能，仍是未知数。
六、GLP-1活性形式与功能的确认 (1984-1987)
关键科学家： 米迦勒·N·努 团队
他们如何做的：
分离与测序： 努的团队致力于从肠道组织中直接分离和纯化这些预测的肽类物质。他们使用高效液相色谱等技术，分离出各种蛋白质片段，并进行氨基酸序列分析。
功能验证： 他们将分离得到的各种GLP-1片段，在离体（如培养的胰腺细胞）和在体（如动物模型）实验中，观察其对胰岛素分泌的影响。
他们如何发现的：
从肠道中实际分离出来的、具有生物活性的GLP-1，并非最初预测的全长分子（GLP-1(1-37)），而是其截短形式：GLP-1(7-36)酰胺。
这个GLP-1(7-36)酰胺具有极其强大的刺激胰岛素分泌的能力。
最重要的是，他们证实了这种刺激作用是 “葡萄糖依赖性” 的——即只有在血糖水平升高时，GLP-1才发挥作用；当血糖正常时，作用微乎其微。这一特性成为了GLP-1类药物最核心的优势——极低的低血糖风险。
关键突破（1987年）： 努团队在《美国科学院院刊》上发表里程碑论文。他们发现：
至此，GLP-1才从一个基因序列上的抽象概念，变成了一个功能明确、潜力巨大的治疗靶点。
挑战： 天然的GLP-1(7-36)酰胺在血液中被二肽基肽酶-4（DPP-4） 迅速降解，半衰期仅1-2分钟，无法成为实用的药物。
解决方案A：开发GLP-1受体激动剂（模拟物）
• 关键科学家： 约翰·恩 等
• 他们如何做的：
恩博士在研究美洲吉拉巨蜥的唾液毒素时，发现了一种名为Exendin-4的肽类物质，他们系统比较其与人类GLP-1的结构和功能。
他们如何发现的：发现Exendin-4与人类GLP-1结构高度相似，能同样有效地激活人体的GLP-1受体。进一步实验证实Exendin-4的分子结构对DPP-4酶的切割不敏感，因此其在体内的作用时间可以长达数小时。这一发现恰恰弥补了然的GLP-1被快速灭活的不足。
Amylin病理学总监Andrew Young知道约翰·恩博士的发现后与其合作，最终导致了艾塞那肽（的诞生，并于2005年获得FDA批准，成为首个GLP-1受体激动剂药物。经过进一步改造目前已经发展出多种同类药物，有短效、长效和超长效，后者可以一周注射一次。极大地改善了糖尿病患者注射次数增多来来的痛苦。下面是目前已经应用于临床药物：
八、GLP-1与诺贝尔奖
GLP-1一直被广泛认为具有获得诺贝尔生理学或医学奖或化学奖的实力。GLP-1的发现和药物化是一个集体智慧的结晶。 任何可能的诺贝尔奖组合，都只是这个宏大故事的代表人物。
如果今年诺贝尔奖委员会决定表彰这一领域，最有可能的组合方案如下：
1. “发现者”组合：
格拉夫 和 贝尔：他们代表了GLP-1分子的最初发现者，从基因层面预言和证实了它的存在。这是从0到1的突破。
2. “发现者 + 激活者”组合：
◦ 贝尔 和 努：贝尔发现了分子，努揭示了其真正的活性形式并证明了其强大的生理功能。这个组合兼具了“发现”与“功能验证”两个核心环节。
3. “发现者 + 药物转化者”组合：
米迦勒·努（功能验证）和约翰·恩（首个药物转化）的组合，因其清晰地串联起了“基础生物学功能发现”与“首个革命性药物诞生”两大里程碑，而被视为一个非常有力且叙事完整的获奖候选人组合。
这个奖项不仅将是对几位科学家的认可，更是对整个肠促胰素生物学领域数十年不懈探索的至高肯定。
七、从激素到药物的转化 (1980s末-2005)
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