“武林至尊,宝刀屠龙”、“倚天不出、谁与争锋”——在迷人的武侠世界中,行走江湖,人人都向往着拥有倚天剑、屠龙刀这样的绝世利器傍身,故事也因由对它们的争夺,变得愈发跌宕起伏、快意恩仇。原因很简单:这些刀剑,实在太好用了!
其实,化学家们的心愿亦如是:他们也孜孜不倦地寻求着为“工具箱”中增添这样锋利听使唤的宝物,从而可以在微观的世界里,更加挥洒自如地“造物”。只是区别在于,化学家的“好刀”,往往得自己琢磨,自己造。
用通俗的话来讲,他们“发布”了一把助力手性胺合成的“新刀”。刀起刀落,利刃出鞘!
原文链接:
https://www.nature.com/articles/s41929-024-01230-4
“宝刀”的诞生
源于邓力实验室的主要研究目标之一
合成手性胺
胺类物质,广泛存在于生物界
常见的包括蛋白质、核酸、激素、抗生素等
具有极其重要的生理活性和生物活性
而手性胺
广见于医药、农药、新材料与化学科学
就拿药物来说
2023年全球销售额前200名的
小分子药物中
包含手性胺类的药物能占到三成左右
尽管自然界中存在手性胺
为更好地为人类所用
科学家们依然需要人为合成
更多样化的手性胺
其中的一类方法
是用廉价易得的非手性胺为“原材料”
合成手性胺
所谓手性
指的是无法与镜中影像重合的物质
就像左右手
它们形态极为相近
却永远无法通过平移、翻转重合
因此,把非手性胺转为手性胺的过程
可理解为打破镜面对称的可能性
镜面对称指的是
物体在某个平面上的镜像与原物体完全相同
自此,当手性胺照镜子
只可能在镜子里看到
一个相像的“兄弟”
但永远不可能照出
一模一样的另一个自己
事实上
剑指手性胺可以一直追溯到2015年
那一年,邓力尚在美国布兰迪斯大学
任终身讲席教授
彼时的团队在《自然》上
发表了一项最新成果
他们以金鸡纳碱作为催化剂
实现了亚胺的“极性反转”
(点击查看报道)
下一步
他们就在琢磨着挑战更难的高峰:
烷基类胺的手性转化
没想到,这个课题一做就是近十年
从美国波士顿“漂洋过海”
来到了中国杭州的西湖大学
在化学的疆域,冷僻的专业名词层出不穷
容易让外行人“两眼一黑”
其实,理解科学家们的研究
我们只需要了解物质最基础的性质
为什么邓力实验室瞄准烷基胺?
因为它的手性转化“最难”
在目前使用的
使非手性胺转化为手性胺的办法中
催化胺的α-C-H官能团化
是直接、高效且广泛使用的方法之一
α-C-H
是胺分子骨架中的一个“坐标”位置
视觉是眼睛的官能,听觉是耳朵的官能
顾名思义,官能团
指的是能决定化合物主要性质的“部件”
官能团化
即通过化学反应
在分子上接入新的官能团
而对α-C-H官能团化的过程约等于
“砍一刀”
即“斩断”α点位上的碳原子(C)
和与它连接的氢原子(H)之间的化学键
然后,在原来氢原子的位置上
重新接入我们需要的官能团
想象胺分子原本是一颗树冠圆润的树
当它在嫁接后
长出独立的、长长的新的“枝桠”时
原有的对称结构被打破
从而具备了
要么是“左手”要么是“右手”的手性
那问题不都迎刃而解了吗?
遗憾的是,这种办法目前特别“挑对象”
对于那些在α点位上带有活化基团的胺
也就是碳原子原本也连接着
有一定化学反应活性、“活跃”的基团
此时“一刀”下去,特别轻松
几十年来,也已有不少策略报道
而对于α点位上不含有特别活化基团的胺
目前我们尚没有已知的方法
α点位上不含有特别活化基团的
非环状烷基胺
更属于“难中之难”
尽管,这是一类存在非常广泛的胺类
本次邓力团队设计的这把新式“刀”
正是一种全新的
烷基胺α-C-H官能团化策略
也就是说
面对“老大难”的那些烷基胺
“C-H”也可以被利落地“斩一刀”分离
在该策略中
在金鸡纳碱季铵盐的催化下
氮-芳氰亚胺烷基胺
发生去质子化
也就是“C-H”键顺利断开,失去质子
生成了α-氮碳负离子
对了,此前这个
“胺α-C-H去质子化生成α-氮碳负离子”
的反应
也仅限于那些α点位上带有活化基团的胺
因此,这也是一个突破性的进展
拓展了烷基胺的亲电-亲核反应
活化能力边界
当然,铸就这把“刀”
依然是为了合成手性胺服务的
α-氮碳负离子进而分别与
亲电试剂——烯醛和亚胺
进行不对称碳-碳成键反应
最终生成α-手性胺
由此
他们为非手性胺向手性胺的实用转化
提供了一个完整的新策略
科学精神的照拂下
知其然,必知其所以然
为什么这套方法好用?
团队进行了机理研究
给出了两点关键性的“成功奥妙”
一方面
氮-芳氰亚胺基团“帮助”了胺α达成吸电子
这是因为在最初的实验设计上
团队就给烷基胺
选择了一顶特别的保护“帽子”
也就是氮-亚胺基团
它容易脱除
同时带有吸电子诱导能力
能活化胺α-质子
简化而言
有这个基团的存在
在“C-H”中间砍一刀会更容易
另一方面
这顶“帽子”与催化剂之间
有重要的相互作用
用专业的话来说
这是基团与催化剂的非共价协同识别作用
“帽子”上的“氰”和催化剂中的π
存在弱相互作用
这也有利于脱除那个“C-H”中的“H”
即去质子化
研究人员说:
“这种将氰基-π弱相互作用置于有机不对称催化的创新性设计有望深入探索用于广泛含氰基底物的识别活化,也有望引入各类催化剂结构中进而识别底物的芳香基团。”
事实上,这套手性胺合成新策略
历经了对实验各项条件的不断尝试与优化
苯乙胺衍生物与丙烯醛
充当了最初的验证“样本”模型
酚类添加剂
被发现可以提高这个反应的转化率
具有不同取代基和不同官能团的烷基胺
都对这个反应有着优良的兼容性
这意味着这个手性胺合成的办法
有着良好的普适性
……
最后,研究人员回归理论计算
以探寻更深入的机理
他们使用的办法是DFT,即密度泛函理论
不了解这种方法不要紧
我们只需要知道结论:
氰基与催化剂的相互作用
确实对去质子化反应至关重要
邓力实验室的这项突破性的新成果
展示了氮-芳氰亚胺保护的烷基胺
可通过去质子化反应
被活化为α-氮碳负离子
进而参与不对称碳碳键成键反应
为非手性胺向手性胺的转化
提出了一个行之有效的新策略
同时,这个策略也可被借鉴用于金属催化、有机催化
的α-氮碳负离子转化
下一步
他们将继续以手性胺合成为目标
探索更多样的合成方法
生成更多类型的手性胺
回到那个老生常谈的问题
“为什么你们能做到?
为什么其他人没有成功?”
事实上,熟悉邓力研究领域的人会发现
在这个课题中
闪现了好几个关键性的名词及词组
比如,金鸡纳碱催化剂、弱键、不对称
它们正是邓力几十年科研履历的浓缩
指向他的专业方向:不对称有机催化
这是一种效仿大自然中
“四两拨千斤”的催化剂酶的催化方式
以有机小分子为催化剂
以微弱的“力”
来撬动物质发生特定的转变
究其本质
如果有位掌管科学研究的“幸运之神”
自始至终
TA都在垂青孜孜不倦的前行者们
西湖大学邓恬然博士和韩向磊博士为共同第一作者,于洋助理研究员完成理论计算研究,通讯作者为西湖大学未来产业中心、理学院徐益明讲席教授邓力和副研究员罗济生。
该研究得到了国家自然科学基金会重点项目(U22A20389)和西湖大学的资助,以及西湖大学未来产业中心、分子科学公共实验平台等的支持。