性别差异广泛存在于人类的发育、衰老和疾病发生过程中，其中雄激素水平的高低是导致性别差异产生的重要因素之一。因此，解析雄激素调控性别差异的分子和细胞机理具有重要科学意义。
4月10日，中国科学院分子细胞科学卓越创新中心研究员（生物化学与细胞生物学研究所，以下简称分子细胞卓越中心）高栋与北京大学生物医学前沿创新中心教授白凡、分子细胞卓越中心研究员陈洛南、深圳湾实验室研究员于晨合作，系统解析了雄激素在性别差异中扮演的具体角色，对于理解性别差异性疾病的发生发展机制以及开发性别特异的新型诊疗策略具有重要意义。相关研究发表于《自然》。
高栋研究团队
性别差异隐藏在激素中
“为什么女性往往比男性发育的早，而男性的抗衰老能力比女性差？为什么女性在阿尔兹海默综合征等神经退行性疾病中具有更高的发病率，而男性具有更高的非生殖系统癌症发病率？”中国科学院院士李劲松强调，解答这些科学问题具有重要的理论和实践价值。
性别差异是人类和其他哺乳动物的显著特征之一，在疾病发生过程中，也存在性别差异。在非生殖系统的癌症中，男性和女性的发病率比例约为2:1，在膀胱癌、食道癌和喉癌等一些癌症中该比例接近甚至高于4:1，且绝大多数癌症在男性中往往具有更差的预后。与癌症相反，自身免疫性疾病则高发于成年女性，其患者中女性比例高达80%。
“除了特有器官相关的疾病外，在一些雌雄共有的组织器官里，患病的风险也表现为男女不一，表明治疗手段需要进行一定的修正。”中国科学院院士张永莲指出，“疾病风险的差异肯定与性激素有关，过去往往聚焦于性激素在特定器官及其生理病理过程中的作用机制研究，而缺乏对机体整体动态调控的了解。”
“身兼数职”的雄激素
雄激素到底隐藏着哪些性别秘密？
高栋介绍，通过去除雄性小鼠的雄激素以及对雌性小鼠进行添加雄激素处理，研究团队基于小鼠17个不同的组织器官，利用单细胞转录组测序技术，并结合多种功能机制实验，从不同角度进行了全面解析。
结果发现，雄激素在不同层面扮演着不同的“角色”：
在器官水平，雄激素就像营养师，能够对不同器官进行瘦身或者增重。
在细胞水平，雄激素就像建筑师，通过改变细胞组成调控器官构造。“如雄激素在多个器官中都能抑制II型固有免疫淋巴细胞（ILC2细胞）的数量，而ILC2细胞具有调控炎症反应的功能，这为理解性别差异性炎症疾病的发病机制提供了理论基础。”高栋补充。
在分子水平上，雄激素就像音乐指挥家，能够像协调不同乐器演奏一样，协调不同性别差异基因的表达，这些基因有望作为性别差异性疾病的分子标志物和治疗靶点。
构建用于系统性研究雄激素功能和性别差异的小鼠多器官单细胞图谱 图片均由高栋团队提供
同时，雄激素有一个“助手”——主要组织相容性复合体（MHC）。在疾病关联分析中，高栋等发现，性别差异性疾病的潜在致病基因富集于MHC分子所参与的抗原递呈信号通路中，该信号通路是获得性免疫的重要环节，而雄激素在多种器官和细胞类型中均可显著调控MHC分子的表达水平。
“这项研究系统性解析了雄激素调控性别差异的生物学机制，为靶向雄激素信号通路治疗性别差异性疾病提供了重要理论依据。”高栋总结。
迈向个性化、精准治疗时代
近几十年来，随着生命科学和医学的快速发展，人们对健康的理解和期待也发生了变化，精准医学应运而生。人们希望可以根据个体独有的情况，制定更准确的预防和治疗策略。
“在我国人口老龄化加剧的背景下，解析雄激素在人类发育、衰老和疾病进展中的具体调控机制，探索靶向雄激素治疗性别差异性疾病的应用前景，并基于此开发个性化的疾病治疗方案，对于缓解我国医疗压力与提升公民生活质量具有重要的现实意义。”中国科学院院士李劲松表示。
“这项研究为深入理解雄激素在性别差异中的调控作用及临床推进精准医学提供了重要的分子和细胞基础，同时为性别偏倚疾病的精准治疗提供新的思路。”张永莲院士期待，在此研究的基础上，后续能够进一步揭示雄激素在性别偏倚疾病中的具体作用机制，并通过寻找雄激素介导的疾病靶点提供更加有效的疾病诊疗新策略。此外，如何将这一研究成果转化为临床应用也是一大重要方向，要求在更大规模的人群中进行验证，并综合考虑人种、年龄、环境等多种潜在影响因素。
相关论文信息：https://doi.org/10.1038/s41586-024-07291-6
