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美国Dana-Farber癌症研究所和哈佛医学院Cigall Kadoch团队近期取得重要工作进展，他们研究发现，在透明细胞脑膜瘤(CCM)中，SMARCE1的缺陷产生可靶向的mSWI/SNF依赖性。这一研究成果2022年6月9日在线出版于《自然—遗传学》杂志上。

在这里，研究人员确定了SMARCE1在选择性稳定经典BAF (cBAF) 复合物核心-ATPase模块相互作用中的结构作用。在CCM中，cBAF复合物无法在染色质上稳定，从而降低增强子的可及性，残留的核心模块组件增加了含有BRD9的非经典BAF（ncBAF）复合物的形成。cBAF功能的衰减和ncBAF复合物活性的增加产生了CCM特异性基因表达特征，这与NF2突变的脑膜瘤不同。重要的是，SMARCE1缺陷细胞对ncBAF复合物的小分子抑制表现出更高的敏感性。这些数据为以前难以捉摸的SWI/SNF亚基的功能提供了信息，并为难治性SMARCE1 缺陷型CCM肿瘤提出了潜在的治疗方法。

据了解，哺乳动物SWI/SNF (mSWI/SNF)ATP依赖的染色质重塑复合体可以建立和维持染色质的可及性和基因表达，但是mSWI/SNF在癌症细胞中的功能经常被扰乱。透明细胞脑膜瘤(CCM)是一种侵袭性中枢神经系统肿瘤，它是由mSWI/SNF的核心亚基SMARCE1的缺失驱动的。

附：英文原文

Title: SMARCE1 deficiency generates a targetable mSWI/SNF dependency in clear cell meningioma

Author: St. Pierre, Roodolph, Collings, Clayton K., Sam Guerra, Daniel D., Widmer, Christian J., Bolonduro, Olubusayo, Mashtalir, Nazar, Sankar, Akshay, Liang, Yu, Bi, Wenya Linda, Gerkes, Erica H., Ramesh, Vijaya, Qi, Jun, Smith, Miriam J., Meredith, David M., Kadoch, Cigall

Issue&Volume: 2022-06-09

Abstract: Mammalian SWI/SNF (mSWI/SNF) ATP-dependent chromatin remodeling complexes establish and maintain chromatin accessibility and gene expression, and are frequently perturbed in cancer. Clear cell meningioma (CCM), an aggressive tumor of the central nervous system, is uniformly driven by loss of SMARCE1, an integral subunit of the mSWI/SNF core. Here, we identify a structural role for SMARCE1 in selectively stabilizing the canonical BAF (cBAF) complex core–ATPase module interaction. In CCM, cBAF complexes fail to stabilize on chromatin, reducing enhancer accessibility, and residual core module components increase the formation of BRD9-containing non-canonical BAF (ncBAF) complexes. Combined attenuation of cBAF function and increased ncBAF complex activity generates the CCM-specific gene expression signature, which is distinct from that of NF2-mutated meningiomas. Importantly, SMARCE1-deficient cells exhibit heightened sensitivity to small-molecule inhibition of ncBAF complexes. These data inform the function of a previously elusive SWI/SNF subunit and suggest potential therapeutic approaches for intractable SMARCE1-deficient CCM tumors.

DOI: 10.1038/s41588-022-01077-0

Source: https://www.nature.com/articles/s41588-022-01077-0

Nature Genetics：《自然—遗传学》，创刊于1992年。隶属于施普林格·自然出版集团，最新IF：41.307
官方网址：https://www.nature.com/ng/
投稿链接：https://mts-ng.nature.com/cgi-bin/main.plex