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英国MRC分子生物学实验室Christopher G. Tate研究组取得最新进展。他们揭示D类真菌G 蛋白偶联受体 (GPCR)二聚体Ste2的激活机制。2022年3月16日出版的《自然》发表了这项成果。

他们确定了在没有 G 蛋白的情况下，酿酒酵母 Ste2 的结构，两种不同的构象与天然激动剂 α 因子结合，与拮抗剂结合，没有配体。这些结构表明 Ste2 的激活确实与其他 GPCR 不同。在非活性状态下，跨膜螺旋 H7 的细胞质末端是非结构化的，并在螺旋 H1-H6 之间堆积，从而阻断了 G 蛋白偶联位点。激动剂结合导致 H6 和 H7 的细胞外末端向外移动 6 Å。在细胞内表面，G 蛋白偶联位点是由 H7 中的非结构化区域向外移动 20 Å 来解除该位点的，以及 H6 向内移动 12 Å。这是 GPCR 中的一种独特机制，其中 H6 和 H7 在激动剂结合时的运动促进了 G 蛋白偶联。

据介绍，与哺乳动物 GPCR 相比，真菌 D1 类GPCR Ste2 具有不同的跨膜螺旋排列，以及与异源三聚体 G 蛋白 Gpa1–Ste2–Ste181 的不同偶联模式。此外，Ste2 缺乏与 A 类 GPCRs2 的激活相关的保守序列基序，如 DRY、PIF 和 NPXXY。这表明 Ste2 的激活机制也可能不同。

附：英文原文

Title: Activation mechanism of the class D fungal GPCR dimer Ste2

Author: Velazhahan, Vaithish, Ma, Ning, Vaidehi, Nagarajan, Tate, Christopher G.

Issue&Volume: 2022-03-16

Abstract: The fungal class D1 G-protein-coupled receptor (GPCR) Ste2 has a different arrangement of transmembrane helices compared with mammalian GPCRs and a distinct mode of coupling to the heterotrimeric G protein Gpa1–Ste2–Ste181. In addition, Ste2 lacks conserved sequence motifs such as DRY, PIF and NPXXY, which are associated with the activation of class A GPCRs2. This suggested that the activation mechanism of Ste2 may also differ. Here we determined structures of Saccharomyces cerevisiae Ste2 in the absence of G protein in two different conformations bound to the native agonist α-factor, bound to an antagonist and without ligand. These structures revealed that Ste2 is indeed activated differently from other GPCRs. In the inactive state, the cytoplasmic end of transmembrane helix H7 is unstructured and packs between helices H1–H6, blocking the G protein coupling site. Agonist binding results in the outward movement of the extracellular ends of H6 and H7 by 6. On the intracellular surface, the G protein coupling site is formed by a 20 outward movement of the unstructured region in H7 that unblocks the site, and a 12 inward movement of H6. This is a distinct mechanism in GPCRs, in which the movement of H6 and H7 upon agonist binding facilitates G protein coupling.

DOI: 10.1038/s41586-022-04498-3

Source: https://www.nature.com/articles/s41586-022-04498-3

Nature：《自然》，创刊于1869年。隶属于施普林格·自然出版集团，最新IF：69.504
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