任霄鹏

 

经过多年来的努力探索，以无数的失败为代价，从事基因研究的科学家终于感到，他们已经将“猎物”逼到了墙角。这个春天，许多关于常见疾病背后的基因变异发现蜂拥而至，通过对众多研究对象的基因组进行扫描和对比，科学家揭示了会明显增加II型糖尿病、癌症和心脏病等多种常见疾病风险的基因序列标记。

 

而让这一切成为现实的，是一种新的研究方法——全基因组关联分析（genome-wide association，简称GWA）。从人类基因组计划完成到最近的人类基因组单体型图（Haplotype map）确定，全基因组关联分析研究变得越来越强大。同时，由于全基因扫描的成本直线下降，加上基因芯片技术的发展，近两年来，对于致病基因的研究如雨后春笋般涌现出来。

 

与早期的遗传发现相比，最新的关于相同疾病的研究成果更有价值，这是由于全基因组关联分析在统计学上要比之前的研究强大得多，而偶然性却大大降低。科学家们对于接踵而至的研究成果还是很有信心的，因为此前全世界科研小组的独立研究已经多次发现并纪录下了这些结果。不过，伴随着兴奋的是一种惊讶，因为绝大多数新确定的基因变异没有出现在此前任何一项研究的“候选基因”（candidate gene）目录上。

 

与此同时，伴随着全基因组关联分析浪潮的是警告。尽管许多科学家认为，最新的发现是可靠的，但很少有人赞同这些发现应该立即用于临床诊断和治疗。科学家尚未理清这些基因与环境之间的相互作用机制，换句话说，生活方式会影响这些致病基因的风险因素。

 

此外，最近的研究只是确定了与疾病有最强关联的基因变异，仍有更多的基因和它们之间的相互作用机制有待深入挖掘。尽管这个领域的竞争不可避免，但团队合作程度将会对更多基因变异的确定起到关键性的作用。

 

 

新的发现与数年前的传统研究相比具有根本性的突破，这在一定程度上是由于新研究的扫描和关注范围相当广泛。传统的遗传学家会集中研究具有潜在影响的单个基因，典型的方式就是关注一个大家族的罕见疾病，比如亨廷顿舞蹈病和遗传性癌症等。通过对少数几个遗传标记进行追踪研究，科学家的确了解了一些致病基因。

 

然而，这些家族研究方式缺乏挑选出具有适度影响或者与环境相关的遗传变异。事实上，在绝大多数情况下，正是这些变异在常见的复杂疾病中起着关键的作用，它们甚至能够提高50%的人类患病风险。

 

正因为如此，在随后的日子里，作为传统研究方法的替代方法，科学家试图寻找影响特定生理过程的“候选基因”，并确定它们发生的变异与常见疾病的联系。不过，在数百份陈述类似联系的研究报告中，很少有能够重复检验的。

 

所幸的是，新的全基因组关联分析方法从根本上改变了基因研究的“蓝图”。与之前检测几千个基因标记不同，科学家利用基因芯片来全面扫描个体DNA样本的单基突变，即所谓的单核苷酸多态性（single-nucleotide polymorphism，简称SNP），数量可达到数十万个。如此之高的SNP密度使致病DNA变异的研究变得更加容易，此外，基因芯片使用成本的大幅下降也让科学家能够研究更多的对象。通过对比研究，科学家甚至能够发现与疾病相关的微小的遗传信号。

 

图片说明：II型糖尿病的全基因组关联分析图，染色体上的386731个基因标记中有极少的一些超过了较高的线，这表明它们可能与II型糖尿病显著相关。

（图片来源：THE DIABETES GENETICS INITIATIVE/ MIT/HARVARD/LUND UNIVERSITY/NOVARTIS）

不过，科研没有“千篇一律”，对基因研究而言，更多其他的方法仍然是必要的。

 

 

尽管两年前黄斑病变（macular degeneration）基因的确定还是“个别现象”，但事到如今，全基因组关联分析已经全面开始产出基因研究成果。

 

去年10月，一项研究发现了与记忆相关的基因；12月，另一项研究确定了能够强烈影响炎症性肠病（inflammatory bowel disorder）的基因。今年春天以来，基因研究的成果开始迅速而猛烈地出现。4月，《自然—遗传学》发表研究论文，与前列腺癌相关的新基因变异确定；《科学》在线发表文章，3种最新的糖尿病基因变异确定；就在上周，《科学》还在线发表了两项独立的研究，科学家发现了一种与心脏病相关的基因变异；此外，还不知道有多少此类的研究成果将会在最近发表。无怪进行上述肠炎研究的美国耶鲁大学教授Judy Cho说，“（基因研究）有太多惊喜，因为人人都认识到这个领域变化太快了。”

 

 

图表说明：部分常见疾病的全基因组关联研究结果。

（图表来源：《科学》）

在大多数人看来，这个速度在未来一段时间只会更快。

 

 

那么，如此之多的发现对医学来说意味着什么？到目前为止，越来越多与疾病相关的基因变异基本上只会增加人们患病的几率。尽管增加50%的患病风险听起来已经相当“实在”，但从绝对意义上来说，这还只是适度的。科学家还没有弄清楚生活方式和环境改变会对总的患病风险有怎样的影响，也就是说，一个人究竟有多大的患病几率目前还很难确定。此外，如果一个基因非常普遍，即使它对个体的患病风险影响很小，也有可能带来众多的患者。

 

然而，这些理念在实际中很难传达给患者，公众对基因的理解和科学家所研究的致病基因的敏感性很可能是完全脱离的。即使这样，许多人还是预测，商业公司会直接跳到向消费者提供临床使用的“风险检测器”（risk predictors）这一步，有些公司甚至已经开始这样做了。

 

当然，大多数从事学术研究的科学家还是认为，需要对基因变异引发疾病的机制进行更多深入的研究，而后相关的临床诊断才能真正有效。

 

值得注意的是，新的研究对医学治疗绝非没有现实意义。对许多科学家而言，他们真正的兴趣所在不仅仅是今后的风险评估，还包括长期的临床应用——通过设计治疗方法和药物，最终战胜疾病。许多新确定的基因都是不包括在“候选基因”目录之内的，而是在基因组的扩展区域或者基因之间的调控区域，这些发现都有望为研究人员指明新的方向，并且利用这些基因作为新的标靶，进行药物开发。

 

 

毫无疑问，科学家需要在不久的将来找出更多的易感基因，并弄清楚它们之间的相互作用。不过，这下一波研究浪潮可能会更加艰苦。

 

许多科学家认为，加快这一过程的最好方法就是将来自各个基因分型实验室的新鲜数据进行共享，甚至是在进行相关的基因研究之前。但是，说着容易做起来难。共享数据首先要面临的就是个人的基因权利问题。只有经过每个DNA提供者的许可，相关数据才能得到广泛流通。此外，利用不同测量方法得到的数据有可能会对之后的研究产生误导效果。实际情况则更让人进退两难。如果没有足够的合作共享数据，许多与疾病相关的基因变异很可能无法得到揭示。

 

然而，情况已经开始有所变化。美国国立卫生研究院（NIH）的一些项目负责人和英国Wellcome Trust病例控制协会（Wellcome Trust Case Control Consortium）已经打算在今年晚些时候为其他研究人员提供SNP数据等信息。为了鼓励数据共享，NIH还打算在几个月后起草新的数据发布政策，要求所有得到全基因组关联研究资助的美国项目负责人将研究数据在一个中心数据库集中存储。该提案将同时限制相关专利权申请，在保证项目小组首先发表成果的前提下，要求他们尽快提交实验数据。

 

科学家预测，利用全基因组关联分析确定致病基因的第一波浪潮将在一两年后开始减弱，更多的研究将转向更为艰辛的基因相互作用机制研究。但无论怎样，生物医学研究人员还是深深感受到，遗传医学进入了一个伟大的新阶段，一个将最终检测整个人类基因组的新阶段。（科学网 任霄鹏/编译）