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以RAS为靶:抗肿瘤药物科研的高峰(续)

已有 2716 次阅读 2021-6-2 11:57 |个人分类:药学研究|系统分类:科研笔记

201911月博文中讲述了以Ras为靶的药物研发取得重大突破。20189-10月,意外的领跑者Amgen公司以及第二名Mirati公司分别报道了他们的候选物AMG-510MRTX849I期临床结果。2021528日,这个著名癌基因的靶向药物正式获批(https://www.fda.gov/drugs/drug-approvals-and-databases/fda-grants-accelerated-approval-sotorasib-kras-g12c-mutated-nsclc),被命名为sotorasibAMG-510可用于治疗具有KRas G12C突变的晚期、转移的非小细胞肺癌(NSCLC),且患者用过一次其他疗法;同时获批的还有可检测血液和组织KRas的试剂盒。

Sotorasib剂量为960 mg/天,每日一次。FDA也要求上市后继续测试较低剂量是否能达到同样的抗癌效果。该药的客观缓解率(ORR)为36%,中位响应时间10个月。常见副作用有腹泻、肌肉疼、恶心、疲劳、肝毒性和咳嗽,实验室诊断可见淋巴细胞和血红蛋白减少、ASTALT增加等。整体印象是用药剂量比较大,疗效尚佳(考虑到NSCLC的治疗难度),副作用不算严重(具有靶向药的选择性)。

作为一个药化人,除了关注Ras这个靶,还会对化学结构感兴趣。上篇博文没有给出结构,这次补上。AMG-510分子中吡啶环旋转受阻产生的立体异构是比较显眼的。这个分子的合成我没做过,但估计控制手性会有一定难度。记忆中旋转受阻的药物分子还有万古霉素、棉酚等。此外,AMG-510MRTX849的整体结构有相当程度的类似性,应该是结合在类似的腔穴但位点有差异。这两个分子比早期发现的G12C抑制剂(见上篇博文的讲座附件)结构复杂,刚性也强一点,这都有利于增强作用;不过最重要的应该是可与半胱氨酸(C)共价结合的丙烯酰胺结构,从开始发现到最后成药的Ras K12C抑制剂中都存在。


  

Mirati公司的KRas G12D抑制剂MRTX1133已开始临床实验,可惜结构一时找不到。这应该会是一个颇受关注的Ras靶向药,因为G12DG12C基因突变的病人更多(大约多一倍)。考虑到共价结合是研发Ras抑制剂的有效手段,而天冬氨酸(D)更难进行共价结合,因此从化学角度看G12D抑制剂的难度更大。假如MRTX1133采用了非共价结合的策略,那也有其困难之处:因为Ras抑制剂的作用强度很大程度上靠共价结合实现,非共价结合方式要获得高强度抑制难度不小。有关G12D乃至其他Ras突变体抑制剂的研究,待我学习之后再分享。





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