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神奇的细胞自噬学,解读获诺贝尔医学奖的细胞自噬机制 精选

已有 19644 次阅读 2017-6-9 16:18 |系统分类:科普集锦| 诺贝尔, 机制, 发展史, 细胞, 自噬

自噬,自噬,不就是自己吃自己么?


今年的诺贝尔生理学或医学奖又发给了一个日本人,大隅良典。这是谁啊。这可是一个在行业里鼎鼎大名的人哟。颁奖给他的理由就是他发现了细胞自噬的机制。细胞大家都知道,那自噬又是什么鬼?让我们一一道来。


大隅良典研究的是酿酒酵母的自噬机制。酿酒酵母是一种模式生物,非常经典。经过20多年的研究,酵母里已经发现了34种与自噬有关的基因。那自噬到底是什么?


其实自噬就是自己吃自己。只不过不是用嘴吃,毕竟细胞没有嘴嘛。自噬就是细胞自己降解自己的结构,把一些暂时用不上的零件,拆解变成最小的模块,然后重新组装成自己需要的东西。这就是自噬了。


在植物细胞和酵母细胞里,自噬在液泡里发生。在动物细胞里,自噬在溶酶体里发生。从一个蛋白质到整个细胞器,都是可以降解的。当然,这些东西都是氨基酸组成的。



自噬是细胞内分解代谢的一种途径。除此之外还有一种途径,称之为泛素蛋白酶体途径。简单说就是把蛋白质上加个泛素,做个标记,然后送进蛋白酶体去消化。


自噬发现的历史是这样的。


首先,1956年的时候 Clark用电镜在小鼠的肾细胞里发现一些膜结构的东西,还挺充实,里面含有很多细胞质里的东西,甚至有线粒体。


然后在1963年开了一个溶酶体会议,, Christian de Duve第一次把这种东西称为自噬。


到了上世纪90年代,Daniel J.Klionsky和Yoshinori Ohsumi(就是大隅良典)开始用酵母研究自噬了。



再后来就是越来越多科学家加入了研究自噬的队伍。


细胞自噬分为三种方式。这是根据如何打包物质和如何运送物质来划分的。


第一种叫宏自噬,也叫巨自噬,顾名思义就是比较大,细胞膜或者其他的双层膜去把那些不想要的东西包裹起来,然后和溶酶体融合。这一般是比较大的细胞器之类。



第二种叫微自噬。顾名思义就是比较小,就是溶酶体或者液泡直接用自身去吞噬那些需要降解的东西。也许是细胞器,也许是蛋白质。



第三种叫分子伴侣介导的自噬。这个是指分子伴侣将细胞内的蛋白质先从折叠状态恢复为未折叠的状态,再放到溶酶体里。



这三种自噬就是自噬全部的方式了。第一种是最主要,也是研究最透彻的。所以狭义上巨自噬就是自噬了。


另外,自噬分为两种,非选择性自噬和选择性自噬。在酵母中,选择性自噬还分为cvt途径,线粒体自噬和过氧化物酶体自噬。第一个的意思是把细胞中的氨基肤酶 、 甘露糖酶等酶的前体送到液泡里,把这些酶激活,再送回细胞质,从而发挥其水解酶的作用。




酵母细胞里只有第一种,巨自噬。


自噬是这样发生的。


第一步是细胞核发出一种信号,指示细胞里某个部分需要降解了,或者是那些垃圾诱导细胞产生了某种反应,于是自噬发生了。


这些信号被细胞接受以后,酵母细胞里是在一个称为Atg8的蛋白质附近,也称为PAS附近,形成自噬体。而哺乳动物细胞是在内质网和线粒体接触的某个地方,开始逐渐形成一种扁平的,类似碗的形状的一种双层膜结构。


这种结构不断延伸,扩张,最后变成了自噬体。这个膜可能是是某些细胞器膜分出一部分去包裹那些将要被降解的东西,比如如内质网、高尔基体、内吞体、质膜和线粒体都有可能。当然也有可能是在原地立马组装出一张膜来。包裹起那些不要的东西。这一步就是形成了自噬体。这是暂时的。



第二步就是自噬体逐渐扩张,收口,包裹那些垃圾了。自噬体是球型的。


第三步就是自噬体和液泡或者溶酶体融合了。反正都是膜,融合起来毫无压力。


第四步也是最后一步,就是自噬体和液泡或者溶酶体融合以后,那些不要的东西在某些酶的作用下分解了。分解成氨基酸脂肪酸之类,剩下的残渣就排出细胞了。当然也可能暂时留着。说不定能废物利用呢。




提到自噬,你一定还能想到一个词。凋亡。那这俩是不是一回事呢?


答案是否定的。自噬和凋亡不是一回事。那他们有没有关系?这个必须有了。


细胞死亡分为三种,坏死,凋亡,自噬性细胞死亡。自噬和凋亡是并列的。


坏死就是机体受到损伤,细胞代谢停止,功能丧失。溶酶体里的水解酶释放分解了整个细胞,或者是白细胞大老远的跑来释放了水解酶。



凋亡也称为1型程序性细胞死亡。依靠的是胱冬肽酶等一大堆水解酶。细胞凋亡有以下特点:染色体浓聚、 细胞皱缩、DNA 降解和凋亡小体形成。这个是高中生物书上就有的啦。最后残余部分被巨噬细胞吃掉。


而自噬也叫2型程序性细胞死亡。这个纯粹是依靠溶酶体的。不依赖某些酶。


那凋亡和自噬有什么关系?凋亡和自噬是一种动态平衡。自噬可能比凋亡早发生,从而启动凋亡。自噬也可能抑制凋亡,从而保护细胞。自噬还可能向凋亡转化。



就这三步,自噬就完成了。但是这里面有一个问题。最初包裹那些垃圾的膜是从哪来的呢?


在酵母里,这个过程是这样发生的。膜会在自噬体组装位点(PAS,这个位置是靠近液泡的),在Atg8还有其他蛋白质的作用下开始扩展生长。然后就这么长成了自噬体。


而在哺乳动物细胞里,过程就不一样了。形成自噬体的区域是分散在整个细胞里的。于是我们现在有非常多的假说。



第一种假说认为,自噬体膜是来自内质网的。而自噬体就形成在内质网和线粒体接触的地方。所以还要一直说法认为自噬体膜来自线粒体外膜。


还有三种假说分别认为自噬体膜来自高尔基体,内吞体(就是从细胞膜上的胞饮)还要细胞膜。这些假说各有证据,目前还很难说哪一个是对的。也许都是对的。谁知道呢。


自噬就是这么个玩意。你大概懂了不?自噬在细胞里是一个非常保守的过程,很少进化。自噬的出现是为了适应环境,尤其是碰上不好的年景,比如缺乏营养啦,饿着啦,压力特别大啦,或者氧气水分特别少什么的,就需要自噬了。



自噬现在对于临床研究非常重要。比如,肿瘤经常在环境非常差的时候还能生长,就是因为肿瘤细胞的自噬非常剧烈。所以理论上如果阻断了肿瘤细胞的自噬,它们不就不会生长了吗?


再比如一些神经退行性疾病,如帕金森,就是大脑里出现了一些错误折叠的蛋白质。而且还清除不掉。本质上也是自噬出了问题。



自噬还和免疫有关。总之,自噬目前的研究还不够深入,尤其是关于自噬的基因和自噬的机制。所以,我们就等待科学家们再努力一下吧~


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