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紫癜性肾炎诊治循证指南（2017）
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紫癜性肾炎是儿科常见的继发性肾小球疾病之一，由于诊断标准不统一、观察随访时间差异，因而过敏性紫癜患者中发生肾损害的报告率差异较大，文献报道为10％～100％。2000年11月中华医学会儿科学分会肾脏学组在珠海制定了紫癜性肾炎的诊断和治疗方案(草案)，2009年12月中华儿科杂志发表了“儿童紫癜性肾炎的诊治循证指南”，对规范国内儿童紫癜性肾炎的临床诊治起了积极作用。由于近年不断有新研究证据发表，因此本指南在2009年指南的基础上，通过全面查询、分析和评价新的研究证据、征求各方意见并充分讨论达成共识后进行修订，旨在帮助临床医生为紫癜性肾炎患儿选择当前相对较好的诊治方法。本指南主要适用于具有一定儿童肾脏病专业基础以及接受过儿童肾脏专业培训或研修的临床儿科医师，尤其是为儿肾专科医师提供临床参考。在临床实践中，医师应参考本指南原则并结合患者具体病情进行个体化处理。【证据来源】
一、文献检索
1．数据库及关键词选择：本指南采用了2009年指南所检索的数据库：Pubmed，EMBASE，Cochrane Library，中国生物医学数据库，中国期刊网。检索关键词：外文：[(“Purpura，Schoenlein，Henoch”or “Henoch Schonlein purpura”or“Schonlein Henoch purpura”or“Henoch purpura”or“Schonlein disease”)and(“kidney disease”or“nephritis”or “nephropathy”or“glomemlonephritis”)]，Henoch Schonlein nephritis，Henoch Schonlein nephropathy， Henoch Schonlein glomerulonephritis，HSN，HSPN，HSP．GN，HSPGN。中文：[紫癜，过敏性[主题词] 或紫癜]和[explode肾疾病[主题词]或肾炎或肾小球肾炎或肾病或肾疾病]。相关英文和中文文献发表时间为2008年7月至2015年12月。
2．文献纳入标准：(1)涉及的研究对象小于等于18岁。(2)关于紫癜性肾炎诊断治疗相关指南、随机对照临床试验(RCT)、Meta分析和综述。
3．文献排除标准：重复收录的文献，仅保留发表年份早、样本量大和信息全面的；如研究内容相似，则选取证据级别相对较高的文献。文献排除的其他标准：(1)其他原发或继发性肾脏疾病；(2)按中医分型辨治、传统中药组方治疗；(3)实验分组不正确；(4)结果判定不客观、欠准确，缺乏定量资料；(5)紫癜性肾炎的动物实验研究。
二、检索结果
从2008年7月1日至2015年12月31日数据库中共检索到儿童紫癜性肾炎相关文献1 971篇，由2位研究者分别阅读标题和摘要，按照文献纳入及排除标准进行筛选，确定入选后阅读全文，并按证据分级原则对文献进行分级，当2位评价者意见不同时，征询第3位评价者，讨论后确定。最终入选更新文献142篇，其中：改善全球肾脏病预后组织(KDIGO)指南1篇，系统综述5篇，Meta分析4篇。
【证据水平及推荐等级】
本指南中的证据水平及推荐等级仍同2009版，参照欧洲心血管病学提出的证据和推荐建议分级方法(表1)，证据水平分3级，推荐意见分4级，在指南中以[证据水平／推荐等级]表示。
【紫癜性肾炎的诊断】
一、诊断标准
在过敏性紫癜病程6个月内，出现血尿和(或)蛋白尿。其中血尿和蛋白尿的诊断标准分别为：
1．血尿：肉眼血尿或1周内3次镜下血尿红细胞I>3个／高倍视野(HP)。
2．蛋白尿：满足以下任一项者：(1)1周内3次尿常规定性示尿蛋白阳性；(2)24 h尿蛋白定量>150 mg或尿蛋8／肌酐(mg／mg)>0．2；(3)1周内3次尿微量白蛋白高于正常值[B]。极少部分患儿在过敏性紫癜急性病程6个月后，再次出现紫癜复发，同时首次出现血尿和(或)蛋白尿者，应争取进行肾活检，如为IgA系膜区沉积为主的系膜增生性肾小球肾炎，仍可诊断为紫癜性肾炎[C]。
二、临床分型
1．孤立性血尿型；
2．孤立性蛋白尿型；
3．血尿和蛋白尿型；
4．急性肾炎型；
5．肾病综合征型；
6．急进性肾炎型；
7．慢性肾炎型。
三、病理分级
肾活检病理检查是判断肾脏损伤程度的金标准，目前常用的病理分级指标为1974年ISKDC和2000年中华医学会儿科学分会肾脏学组制定。近年来对紫癜性肾炎的临床及病理研究发现，肾小管间质损伤与紫癜性肾炎的疗效及转归密切相关[B]。
肾小球病理分级：
I级：肾小球轻微异常；
Ⅱ级：单纯系膜增生，分为：a．局灶节段；b．弥漫性：
Ⅲ级：系膜增生，伴有<50％肾小球新月体形成和(或)节段性病变(硬化、粘连、血栓、坏死)，其系膜增生可为：a．局灶节段；b．弥漫性；
Ⅳ级：病变同Ⅲ级，50％～75％的肾小球伴有上述病变，分为：a．局灶节段；b．弥漫性；
V级：病变同Ⅲ级，>75％的肾小球伴有上述病变，分为：a．局灶节段；b．弥漫性；Ⅵ级：膜增生性肾小球肾炎。
肾小管间质病理分级：
(一)级：间质基本正常；
(+)级：轻度小管变形扩张；
(++)级：间质纤维化、小管萎缩<20％，散在炎性细胞浸润；
(+++)级：间质纤维化、小管萎缩占20％～50％，散在和(或)弥漫性炎性细胞浸润；
(++++)级：间质纤维化、小管萎缩>50％，散在和(或)弥漫性炎性细胞浸润。
【治疗】
紫癜性肾炎患儿的临床表现与肾病理损伤程度并不完全一致，后者能更准确地反映病变程度及远期预后。没有条件获得病理诊断时，可根据其临床分型选择相应的治疗方案。
一、激素及其他免疫抑制剂治疗
1．孤立性血尿或病理I级：专家建议：仅对过敏性紫癜进行相应治疗，镜下血尿目前未见有确切疗效的文献报道。应密切监测患儿病情变化，目前建议需延长随访时间[C／Ⅱa]。
2．孤立性微量蛋白尿或合并镜下血尿或病理1I a级：国外研究报道较少，KDIGO指南建议对于持续蛋白尿>0．5～1 g／(d·1．73 m2)的紫癜性肾炎患儿，应使用血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)或血管紧张素受体拮抗剂(ARB)治疗。由于ACEI和ARB类药物有降蛋白尿的作用[A／I]，本指南建议可常规使用。尽管国内有多项关于雷公藤多甙治疗有效的报道，但目前雷公藤多甙药品说明书明确提示儿童禁用，故本指南不再建议儿童使用雷公藤多甙治疗。
3．非肾病水平蛋白尿或病理Ⅱb、IV级：KDIGO指南建议对于持续蛋白尿>1 g／(d·1．73 m2)、已应用ACEI或ARB治疗、GFR>50 mi／(min·1．73 m2)的患儿，给予糖皮质激素治疗6个月。目前国内外均有少数病例报道使用激素或联合免疫抑制剂治疗的报道[C／lI a]，但对该类患儿积极治疗的远期疗效仍有待大规模多中心随机对照研究及长期随访。
4．肾病水平蛋白尿、肾病综合征、急性肾炎综合征或病理11 b、IV级：KDIGO指南建议对于表现为肾病综合征和(或)肾功能持续恶化的新月体性紫癜性肾炎的患儿应用激素联合环磷酰胺治疗。该组患儿临床症状及病理损伤均较重，均常规使用糖皮质激素治疗，且多倾向于激素联合免疫抑制剂治疗，其中疗效相对肯定的是糖皮质激素联合环磷酰胺治疗[A／I]。若临床症状较重、肾病理呈弥漫性病变或伴有>50％新月体形成者，除口服糖皮质激素外，可加用甲泼尼龙冲击治疗，15～30 mg／(kg·d)，每日最大量不超过1．0 g，每天或隔天冲击，3次为一疗程[B／1I a]。此外有研究显示，激素联合其他免疫抑制剂如环孢素A[C／lI a]、霉酚酸酯[C／1I a]、硫唑嘌呤[B／I／a]等亦有明显疗效。
可供选择的治疗方案如下：
1．糖皮质激素联合环磷酰胺冲击治疗：泼尼松1．5～2 mg／(kg·d)，口服4周改隔日口服4周后渐减量，在使用糖皮质激素基础上应用环磷酰胺静脉冲击治疗，常用方法为：(1)8～12 mg／(kg·d)，静脉滴注，连续应用2 d、间隔2周为一疗程；(2)500～750 mg／(m2·次)，每月1次，共6次。环磷酰胺累计量≤168 mg／kg。
2．糖皮质激素联合钙调蛋白抑制剂：目前文献报道最多的仍是联合环孢素A。环孢素A口服4～6 mg／(kg·d)，每12小时1次，于服药后1～2周查血药浓度，维持谷浓度在100～200 ug／L，诱导期3—6／个月，诱导有效后逐渐减量。有报道，对于肾病水平蛋白尿患儿若同时存在对泼尼松、硫唑嘌呤、环磷酰胺耐药时，加用环孢素A治疗可显著降低尿蛋白。
3．糖皮质激素联合吗替麦考酚酯(MMF)：MMF 20～30 mg／(kg·d)，分2次口服，3～6个月后渐减量，总疗程12～24个月。
4．糖皮质激素联合硫唑嘌呤：硫唑嘌呤2 m∥(kg·d)，一般疗程8个月～1年。近年国内临床应用逐渐减少，多为国外应用报道。除以上免疫抑制剂外，日本及国内还有关于激素联合咪唑立宾[C／11 a]或来氟米特][c／11 a]治疗有效的临床报道，但均为小样本临床试验，具体疗效仍有待临床大规模多中心RCT研究验证。
5．急进性肾炎或病理V级、Ⅵ级：这类患儿临床症状严重、病情进展较快，治疗方案和前一级类似，现多采用三至四联疗法，常用方案为：甲泼尼龙冲击治疗1～2个疗程后口服泼尼松+环磷酰胺(或其他免疫抑制剂)+肝素+双嘧达莫[c／I]。亦有甲泼尼龙联合尿激酶冲击治疗+口服泼尼松+环磷酰胺+肝素+双嘧达莫治疗的文献报道[c／Ⅱa]。除药物治疗外，有个案报道示扁桃体切除及血浆置换治疗可有效治疗急进性肾炎或病理改变严重者[c／II a]，但其为小样本非随机研究，确切疗效仍有待进一步证实。
二、其他辅助治疗
在以上分级治疗的同时，对于有蛋白尿的患儿，无论是否合并高血压，KDIGO指南均建议加用ACEI和(或)ARB类药物[A／I]。此外，可加用抗凝剂和(或)抗血小板聚集药，多为口服双嘧达莫3～5 mg／(kg·d)，以改善患儿高凝状态[C／Ⅱa]。此外尚有报道对于重症紫癜性肾炎患儿，加用尿激酶治疗[C／Ⅱa]。目前关于抗凝剂和(或)抗血小板聚集药物、丙种球蛋白”等辅助治疗是否有效仍存有争议。
目前有少数报道扁桃体切除[c／11 a]有效治疗肾病水平蛋白尿、病理Ⅲ级及以上的紫癜性肾炎患儿病例报道，其疗效尚无定论，仍有待研究。此外，由于血浆置换等能够有效地清除免疫复合物、细胞因子等炎症递质，迅速缓解症状，减少蛋白尿、减轻肾损伤。现有少数研究报道，对重症紫癜性肾炎患儿，血浆置换可显著改善预后[C／11 a]，同样需临床循证医学证据支持。
【预防】
近5年的Meta分析和大规模多中心RCT研究均提示激素不能有效预防过敏性紫癜肾损害的发生。故不建议常规使用激素预防过敏性紫癜肾损害发生[A／Ⅲ]。此外，对于抗凝剂和(或)抗血小板聚集药物对过敏性紫癜患儿肾损害的预防作用存有争议。目前少数研究示双嘧达莫、阿司匹林等不能有效预防过敏性紫癜肾损害，但早期应用抗凝剂肝素可减少或延缓肾损害发生、缓解肾脏受累症状。
【随访】
紫癜性肾炎虽有一定的自限性，但仍有部分患儿病程迁延，甚至进展为慢性肾功能不全。不同随访中心数据不一致，有随访研究[平均随访时间6．2(0．6～22．0)年]显示，在肾病水平性蛋白尿的HSN患儿中，约20％最终发展为慢性肾功能不全，因此现认为对于紫癜性肾炎患儿应延长随访时间，尤其是对于起病年龄晚、临床表现为肾病水平蛋白尿或肾组织病理损伤严重的患儿应随访至成年期[44-47 3[B]。
指南目录
2016 ESC 和 AHA/AHA/HFSA慢性心力衰竭新指南解读