原发性胆汁性肝硬化临床诊治指南

1.前言

   原发性胆汁性肝硬化（ＰＢＣ） 是一种慢性肝内胆汁淤积性疾病。 其发病机制尚不完全清楚，可能与遗传背景及环境等因素相互作用所导致的异常自身免疫反应有关。 ＰＢＣ 多见于中老年女性，最常见的临床表现为乏力和皮肤瘙痒；其病理特点为进行性、非化脓性、破坏性肝内小胆管炎，最终可发展至肝硬化；血清抗线粒体抗体（ＡＭＡ）阳性，特别是 ＡＭＡ － Ｍ２ 亚型阳性对本病诊断具有很高的敏感性和特异性。 目前，熊去氧胆酸（ＵＤＣＡ）仍是唯一经随机对照临床试验证实治疗本病安全有效的药物。

2.流行病学

   ＰＢＣ呈全球性分布，可发生于所有的种族和民族。 文献报道本病的年发病率为 ０.33/１0万 ～5.8/１0万 ，患病率为１.91/１0万 ～４0.２/１0 万，其中北美和北欧国家发病率最高 。 不同文献报道的发病率及患病率有明显差异，这可能与种族差别、研究年代不同、及流调设计和医疗水平差异等多种因素有关。

   ２００３ 年上海学者报道，在 ５０１１ 例体检人群中，８ 例 ＡＭＡ － Ｍ２ 阳性（０.１６％ ），最终 ３ 例患者确诊为 ＰＢＣ。２０１０ 年广州学者报道，在健康体检人群中 ＰＢＣ 的患病率为４９.２ ／１０ 万，其中 ４０ 岁以上女性的患病率为 １５５.８ ／１０ 万，并不低于国外文献报道。 这些研究均提示，ＰＢＣ 在我国并不是非常少见的疾病，需要引起广大临床医师的重视。

3.自然病史

ＰＢＣ 的自然史大致分为四个阶段。 第一阶段为临床前期： ＡＭＡ 阳性，但生物化学指标无明显异常。 第二阶段为无症状期：主要表现为生物化学指标异常，但没有明显临床症状。第三阶段为症状期：患者出现乏力、皮肤瘙痒等临床症状；从症状出现起，平均生存时间为 ５ ～ ８ 年。 有症状患者的门静脉高压相关并发症 １０ 年内发生率为 １０％ ～ ２０％ ，高于无症状患者。 当患者出现食管胃底静脉曲张后，３ 年的生存率仅为５９％ ，第一次出血后 ３ 年生存率约 ４６％。 第四阶段为失代偿期：患者出现消化道出血、腹水、肝性脑病等临床表现。 此阶段以胆红素进行性升高为特点，当胆红素达到 ３４.２ ｍｏｌ/Ｌ 时，平均生存时间为 ４ 年；达到 １０２.６ ｍｏｌ/Ｌ 时，则标志着患者进入终末阶段，平均生存时间仅为２年。ＵＤＣＡ的应用可显著改变 ＰＢＣ 的自然病史。 对ＵＤＣＡ生物化学应答较好患者的生存期，与年龄、性别相匹配的健康人群相似， 而应答欠佳者的 远 期 生 存 率 则 低 于 健 康 对 照 人群。 一项包含了７项随机临床研究共 １０３８ 例患者的荟萃分析也表明，ＵＤＣＡ可降低病死率或肝移植的需求。

4.临床表现

４.１ 常见临床表现
４.１.１ 乏力 乏力是 ＰＢＣ 最常见的症状，可见于 ４０％ ～ ８０％的患者。 乏力可发生在 ＰＢＣ 的任何阶段，与组织学分期及肝功能损伤程度无相关性。 可表现为嗜睡、倦怠、正常工作能力丧失、社会活动兴趣缺乏和注意力不集中等，从而导致生活质量的降低。 另有研究表明乏力是 ＰＢＣ 患者死亡的独立预测因素。
４.１.２ 瘙痒 瘙痒可见于 ２０％ ～ ７０％ 的 ＰＢＣ 患者，约 ７５％ 的患者在诊断前即存在皮肤瘙痒。 可表现为局部或全身瘙痒，通常于晚间卧床后较重，或因接触羊毛、其他纤维制品、热或怀孕而加重。
４.１.３ 门静脉高压 疾病后期，可发生肝硬化和门静脉高压的一系列并发症，如腹水、食管胃底静脉曲张破裂出血以及肝性脑病等。 门静脉高压也可见于疾病早期，甚至在肝硬化发生之前就可出现门静脉高压症，其发病机制可能与门静脉末枝静脉闭塞消失所导致的结节再生性增生有关。

４.２ 胆汁淤积症相关表现
４.２.１ 骨病 ＰＢＣ 患者骨代谢异常可导致骨软化症和骨质疏松。 骨软化症很容易通过补充钙和维生素 Ｄ 而纠正。 ＰＢＣ 患者骨质疏松发生率显著高于年龄、性别相匹配的健康人群。 文献报道 ＰＢＣ 患者骨质疏松的发生率为 １４％ ～ ５２％ ，骨量减少发生率为 ３０％ ～ ５０％ 。 绝经后老年女性、体质量指数低、肝纤维化程度严重、病程长、病情重的患者骨质疏松发生率更高。

４.２.２ 脂溶性维生素缺乏 ＰＢＣ 患者胆酸分泌减少可能会导致脂类吸收不良，但临床上脂溶性维生素 Ａ、Ｄ、Ｅ 和 Ｋ 的明显缺乏并不常见。 维生素 Ａ、Ｄ、Ｅ 和 Ｋ 水平的降低，可导致夜盲、骨量减少、神经系统损害和凝血酶原活力降低等。
４.２.３ 高脂血症 ＰＢＣ 患者常伴有高脂血症，胆固醇和甘油三酯均可升高，但典型表现为高密度脂蛋白胆固醇升高。 目前尚无证据表明它可增加动脉粥样硬化的危险性。 通常并不需要降脂治疗，但当患者存在其他心血管危险因素时，在适当的监测下，应用他汀及贝特类药物也是安全的。
４.３ 合并其他自身免疫性疾病的表现 ＰＢＣ 可合并多种自身免疫性疾病，其中以干燥综合征最常见。 此外，还包括自身免疫性甲状腺疾病、类风湿性关节炎、自身免疫性血小板减少症、溶血性贫血和系统性硬化等。

５.实验室、影像学及病理学检查

５.１ 生物化学检查 ＰＢＣ 的典型生物化学表现是胆汁淤积。ＡＬＰ 是本病最突出的生物化学异常，９６％ 的患者可有 ＡＬＰ 升高，通常较正常水平升高 ２ ～ １０ 倍，且可见于疾病的早期及无症状患者。 血清 ＧＧＴ 亦可升高，但易受酒精、药物及肥胖等因素的影响。 ＡＬＴ 和 ＡＳＴ 通常为正常或轻至中度升高，一般不超过 ５ 倍正常值上限（ＵＬＮ），如果患者的血清转氨酶水平明显升高，则需进一步检查以除外其他病因。

５.２ 自身抗体 血清 ＡＭＡ 是诊断 ＰＢＣ 的特异性指标，尤其是 ＡＭＡ － Ｍ２ 亚型的阳性率为 ９０％ ～ ９５％ 。 但 ＡＭＡ 阳性也可见于其他疾病，如自身免疫性肝炎（ＡＩＨ）患者 或其他病因所致的急性肝功能衰竭（通常一过性阳性）。 此外，ＡＭＡ阳性还可见于慢性丙型肝炎、系统性硬化病、特发性血小板减少性紫癜、肺结核、麻风、淋巴瘤等疾病。除 ＡＭＡ 外，有研究证实大约 ５０％ 的 ＰＢＣ 患者抗核抗体（ａｎｔｉｎｕｃｌｅａｒ ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ，ＡＮＡ）阳性，在 ＡＭＡ 呈阴性时可作为诊断的另一重要标志。 对 ＰＢＣ 较特异的 ＡＮＡ 包括：抗 Ｓｐ１００、抗Ｇｐ２１０、抗 Ｐ６２、抗核板素 Ｂ 受体；在 ＡＭＡ 阴性的 ＰＢＣ 患者中，约 ８５％ 有一种或一种以上的抗体阳性。

５.３ 血清免疫球蛋白 Ｍ（IｇＭ）升高 ＩｇＭ 升高是 ＰＢＣ 的实验室特征之一。 ＩｇＭ 可有 ２~５ 倍的升高，甚至更高。 但是 IｇＭ升高亦可见于其他多种疾病，包括自身免疫性疾病、感染性疾病等，因此缺乏诊断特异性。

５.４ 影像学检查 有胆汁淤积表现的患者需行超声检查，以除外肝外胆道梗阻。 如果诊断不确定，尤其是 ＡＭＡ 阴性、短期内胆红素明显升高或者超声检查结果可疑者，可行磁共振胰胆管成像，以除外原发性硬化性胆管炎或者其他大胆管病变。瞬时弹性测定检查可做为一种评估 ＰＢＣ 患者肝纤维化程度的无创性检查手段。

５.５ 肝组织学 ＡＭＡ 阳性并且具有典型临床表现和生物化学异常的患者，肝活组织检查对诊断并非必须。 但是，对于 ＡＭＡ阴性者，或者转氨酶异常升高的患者，需行肝穿刺活组织病理学检查，以除外 ＡＩＨ、非酒精性脂肪性肝炎等疾病。 此外，肝组织病理学检查有助于疾病的分期及预后的判断。

６.诊断

诊断要点：（１）以中年女性为主，其主要临床表现为乏力、皮肤瘙痒、黄疸、骨质疏松和脂溶性维生素缺乏，可伴有多种自身免疫性疾病，但也有很多患者无明显临床症状。 （２）生物化学检查：ＡＬＰ、ＧＧＴ 明显升高最常见；ＡＬＴ、ＡＳＴ 可轻度升高，通常为 ２ ～ ４ × ＵＬＮ。 （３）免疫学检查：免疫球蛋白升高以 ＩｇＭ 为主，ＡＭＡ 阳性是最具诊断价值的实验室检查，其中以第 ２ 型（ＡＭＡ － Ｍ２）最具特异性。（４）影像学检查：对所有胆汁淤积患者均应进行肝胆系统的超声检查；超声提示胆管系统正常且ＡＭＡ 阳性的患者，可诊断 ＰＢＣ。 （５） 肝活组织病理学检查：ＡＭＡ 阴性者，需进行肝活组织病理学检查才能确定诊断。

推荐意见
（１）病因不明的 ＡＬＰ 和（或）ＧＧＴ 升高，建议常规检测 ＡＭＡ 和（或）ＡＭＡ － Ｍ２（Ａ１）。
（２）对于 ＡＭＡ 和（或）ＡＭＡ － Ｍ２ 阳性的患者，肝穿刺组织病理学检查并非诊断所必需。 但是 ＡＭＡ ／ＡＭＡ － Ｍ２ 阴性患者，或者临床怀疑合并其他疾病如 ＡＩＨ、非酒精性脂肪性肝炎，需行肝穿刺活组织病理学检查（Ｃ１）。
（３）符合下列三个标准中的两项即可诊断为 ＰＢＣ（Ａ１）：①反映胆汁淤积的生物化学指标如 ＡＬＰ 升高。 ②血清 ＡＭＡ 或 ＡＭＡ-Ｍ２ 阳性。 ③肝脏组织病理学符合 ＰＢＣ。
（４）肝脏酶学正常的 ＡＭＡ 阳性者应每年随访胆汁淤积的生物化学指标（Ｃ２）。

７.ＰＢＣ 的治疗

７.１ 基础治疗 目前 ＵＤＣＡ 是目前唯一被国际指南均推荐用于治疗 ＰＢＣ 的药物。 其主要作用机制为促进胆汁分泌、抑制疏水性胆酸的细胞毒作用及其所诱导的细胞凋亡，因而保护胆管细胞和肝细胞。 推荐剂量为 １３ ～ １５ ｍｇ·ｋｇ － １·ｄ － １，分次或 １ 次顿服。 如果同时应用消胆胺，二者应间隔 ４ ｈ 以上。 研究表明小剂量 ＵＤＣＡ （≤１０ ｍｇ·ｋｇ － １ ·ｄ － １） 对 ＰＢＣ 疗效较差，而大剂量 ＵＤＣＡ （≥２０ ｍｇ·ｋｇ － １ ·ｄ － １） 也并未显示出更好的疗效。

７.２ 对 ＵＤＣＡ 生物化学应答欠佳的 ＰＢＣ 的治疗目前国际上有多种评价 ＵＤＣＡ 治疗后生物化学应答的标准。 例如，２００６ 年 Ｐａｒéｓ 等 提出的巴塞罗那标准：经 ＵＤＣＡ治疗 １ 年后，ＡＬＰ 较基线水平下降 ＞ ４０％ 或恢复至正常水平。２００８ 年 Ｃｏｒｐｅｃｈｏｔ 等提出巴黎Ⅰ标准：ＵＤＣＡ 治疗 １ 年后，ＡＬＰ ≤３ × ＵＬＮ， ＡＳＴ≤２ × ＵＬＮ ，胆红素≤１ ｍｇ／ｄｌ。 ２０１１ 年Ｃｏｒｐｅｃｈｏｔ 等提出的针对早期 ＰＢＣ（病理学分期为Ⅰ ～ Ⅱ期）的巴黎Ⅱ标准：ＵＤＣＡ 治疗 １ 年后，ＡＬＰ 及 ＡＳＴ≤１． ５ ×ＵＬＮ，总胆红素正常。

７.２.1 布地奈德 布地奈德是第二代皮质类固醇激素，口服后 ９０％ 的药物于肝内首过代谢。 在肝脏内被清除前可以高浓度作用于致病淋巴细胞，而避免了全身不良反应。

７.２.２ 贝特类药物 日本、美国、欧洲以及我国的学者先后报道了非诺贝特在生物化学应答欠佳的 ＰＢＣ 中的应用。一项荟萃分析显示，ＵＤＣＡ 联合非诺贝特较 ＵＤＣＡ 单药治疗能改善患者 ＡＬＰ、ＧＧＴ、ＩｇＭ 及甘油三酯的水平，但对皮肤瘙痒及 ＡＬＴ 水平的改善无统计学差异。 联合用药与单药相比在不良反应的发生上无统计学差异。

７.３ 其他免疫抑制剂 由于 ＰＢＣ 的发病机制可能与自身免疫有关，故有多项临床试验探索了免疫抑制剂的疗效，如肾上腺皮质激素（泼尼松、泼尼松龙）、硫唑嘌呤、甲氨蝶呤、环孢素Ａ 等。 但研究结果显示，免疫抑制剂对 ＰＢＣ 的疗效并不确定，且可能存在药物不良反应。 一些具有较高器官靶向性、较低不良反应的新型免疫抑制剂也被试用于 ＰＢＣ 的治疗，但尚缺乏大规模的临床研究验证其疗效。
７.４ 肝移植 肝移植是治疗终末期 ＰＢＣ 唯一有效的方式。ＰＢＣ 患者肝移植的基本指征与其他肝病相似，即预计存活时间少于 １ 年者。 其主要条件包括：顽固性腹水、自发性腹膜炎、反复食管胃底静脉曲张破裂出血、肝性脑病、肝细胞癌，或难以控制的乏力、瘙痒或其他症状造成生活质量严重下降等。 一项回顾性单中心研究发现，尽管肝移植可改善乏力症状，但是 ４４％ 的患者在肝移植后两年出现中度到重度的乏力。 此外，早期的横断面研究 也 显 示 肝 移 植 并 不 能 改 善 乏 力 症状。 因此，乏力是否应作为肝移植的指征尚存争议。

７.５ 症状和伴发症的治疗

７.５.１ 皮肤瘙痒 消胆胺是治疗胆汁淤积性疾病所致皮肤瘙痒的一线药物。 其推荐剂量为 ４ ～ １６ ｇ／ｄ，主要的不良反应包括腹胀、便秘、影响其他药物（如 ＵＤＣＡ、地高辛、避孕药、甲状腺素）的吸收，故与其他药物的服用时间需间隔 ４ ｈ。

７.５.２ 乏力 目前对于乏力尚无特异性治疗药物。 尽管多种药物被尝试用于乏力的治疗，包括：ＵＤＣＡ、氟西汀、秋水仙碱、甲氨蝶呤、昂丹司琼，但是仅有莫达非尼可能有效。

７.５.３ 骨质疏松 ＰＢＣ 患者发生代谢性骨病如（骨量减少及骨质疏松）等的机制复杂，涉及脂溶性维生素吸收障碍、胆汁淤积对骨代谢的直接影响等诸多因素。 ＰＢＣ 患者骨折发生率比普通人群高大约 ２ 倍。 因此，对每位 ＰＢＣ 患者均需考虑骨质疏松的预防及治疗。

７.５.４ 其他脂溶性维生素缺乏 脂溶性维生素吸收障碍常见于进展期 ＰＢＣ 患者。 对于维生素 Ａ、Ｅ、Ｋ 缺乏的患者，应根据病情及实验室指标给予适当的补充。
７.５.５ 干燥综合征 ＰＢＣ 患者常合并干燥综合征，是自身免疫疾病累及外分泌腺体的表现，主要表现为口干燥症、干燥性角膜炎及其他部位的干燥。
７.５.６ 甲状腺疾病 约 １５％ ～ ２５％ 的 ＰＢＣ 患者合并有甲状腺疾病，且通常在 ＰＢＣ 起病前即可存在。 建议在诊断 ＰＢＣ 时，均应检测甲状腺功能并定期监测。
７.５.７ 门静脉高压症 门静脉高压症的处理同其他类型的肝硬化。建议患者确诊肝硬化时即应筛查有无食管胃底静脉曲张。如发现存在静脉曲张，应采取措施预防出血。 ＰＢＣ 患者可在发展为肝硬化前出现窦前性门静脉高压，而且 β受体阻滞剂对此种类型的门静脉高压的疗效有待证实。

参考文献：PBC临床共识。临床肝胆病杂志第31卷第12期2015年12月。

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