摘要
帕金森病（ Parkinson’s disease, PD）是老年人最常见的运动障碍性疾病，是第二大神经系统退行性疾病。其主要病理特征为中脑黑质多巴胺能神经元的进行性丢失及细胞内包涵体—路易氏体的沉积，而临床上主要表现为静止性震颤、肌强直和运动迟缓等。目前认为 PD主要的病理生理机制是由于黑质多巴胺能神经传递在纹状体的进行性下降导致的丘脑到皮层的通路激活不足所致。目前临床上治疗 PD 的药物主要有多巴胺补充药物，多巴胺受体激动剂，儿茶酚-氧-甲基转移酶抑制剂，单胺氧化酶抑制剂及抗胆碱制剂等，而主要的手术方式是深部脑刺激（ Deep brain stimulation, DBS）和核团损毁等。一般多巴胺类药物的疗效会随着时间的延长而下降，出现所谓的“开-关”现象，而在开期中，由于多巴胺水平的过高还会导致异动症，舞蹈运动和肌张力障碍。尽管 DBS 在一定程度上可以改善 PD 患者服用多巴胺药物后出现的运动波动和异动症，但是包括多巴胺类药物和 DBS 在内的治疗手段都不能阻止 PD 疾病的进展。因此，开发针对 PD 的改善疾病进程的药物是未来 PD 治疗的重大挑战。近些年来，随着人们对 PD 的病理生理机制的认识的加深，新的药物靶点和治疗方式不断涌现，许多潜在的治疗方式甚至已经进入临床一期和二期试验，并极有可能改变目前PD 临床治疗的现状。在这篇综述中我会详细的讨论近些年来关于 PD 治疗的最新研究进展，期望这样的一篇综述将有助于人们对其他神经系统疾病治疗方式的开发提供借鉴。

关键词 帕金森病 多巴胺 深部脑刺激 干细胞治疗 基因治疗 α-突触核蛋白
1. 背景/简介
帕金森病（ Parkinson’s disease, PD）是老年人最常见的运动障碍性疾病[1]。 PD 在疾病
早期往往出现一侧肢体的震颤，然后逐渐的向躯干和另一侧肢体进展，除了静止性震颤（ Resting tremor）之外， PD 病人还会出现肌强直（ Rigidity）、运动迟缓（ Bradykinesia）和姿势维持的异常（ Postural disturbance）等运动障碍[1-3]。随着疾病的进展， PD 病人会出现非运动症状，如语速变慢、 抑郁症、 冲动控制障碍、睡眠障碍、淡漠、焦虑和痴呆等精神及认知功能的异常， 并严重影响 PD 患者的生活质量[1, 4]。 PD 一般起病年龄在 50 岁以上，平均年龄在 60 岁左右[1]。 其在 60 岁老年人中的发病率是 1%，在 85 岁的老年人中其发病率是 4%-5%[5-7]。 除了 10%到 15%的 PD 具有家族性， 存在基因突变之外，其他近 85%的 PD是散发性的，不能够找到明确的基因的异常[6]。 目前已经发现 17 个 PD 染色体易感突变位点（ PARK1-17）和至少 10 个特异性的家族性 PD 易感基因[8-11]。 但在极少数的病例里面发现环境毒物可以诱导病人发生 PD[12, 13]。 常见的增加 PD 风险的环境因素包括农药（ 如百草枯）、重金属（ 如水银）、有机溶剂（ 如二硫化碳）、病毒感染（ 如脑炎后帕金森氏症）等[13]。 因此， PD 的发病是环境和基因共同作用的结果[1]。目前认为 PD 的主要致病机制是中脑黑质多巴胺能神经元的进行性丢失导致的纹状体直接通路和间接通路的紊乱使得从丘脑到皮层的兴奋作用减弱，从而诱发 PD 运动障碍，但其本质上是一个多基因参与多重病理过程介导的疾病[1, 14-16]。 PD 的病理学特征除了黑质多巴胺能神经元的丢失之外，还有中脑黑质、纹状体等部位神经元内包涵体的沉积及 α-突触核蛋白水平的增高等[1, 17]。近些年的研究表明， PD 是一个异质性疾病，根据起病的年龄、临床表现及进展的快慢可以被分成不同的亚型[2, 3]。目前 PD 临床治疗的主要目的是缓解症状，临床上常用的药物包括左旋多巴（多巴胺的前体）、多巴胺受体激动剂（如普拉克索、阿扑吗啡等）、 儿茶酚-氧-甲基转移酶抑制剂(如恩他卡朋)，单胺氧化酶抑制剂（如司来吉兰）及抗胆碱制剂（如苯海索） [18-23]。目前临床上开始用药的时间以及选择什么药物用于 PD 的起始治疗尚存在争论，但是很多临床试验及指南表明左旋多巴是效果最佳的一线药物，可以作为早期 PD 治疗的首选[22]。多巴胺受体激动剂也可以作为 PD 的首选药物，一些大型的临床试验表明多巴胺受体激动剂可以明显的改善患者的运动症状，且减少运动并发症和异动症的发生，效果甚至优于左旋多巴[24, 25]，因此，部分指南也指出早期 PD 的治疗可以选择多巴胺受体激动剂。而至于儿茶酚-氧-甲基转移酶抑制剂及单胺氧化酶抑制剂一般仅仅用于左旋多巴或者多巴胺受体激动剂的辅助用药[22]。尽管多巴胺类药物可以在早期明显的改善患者的运动障碍，但是随着疾病的进展，部分 PD 病人会逐渐的出现“开-关” 现象。在“开”期主要是症状的缓解（正常）或者出现异动症，在“关”期，病人则会重新出现震颤、肌强直等运动障碍，一天中“开”和“关”可以反复交替出现好几次[22]。“开-关”现象的发生主要是与患者对多巴胺类药物的敏感性及药物在血清和脑中的浓度的改变有关。这时可以通过增加多巴胺类药物的剂量（一般往往没效） 或者缩短给药间隔来改善患者出现的运动症状的波动[22, 26, 27]。对于左旋多巴诱导的异动症，一般可以通过减少药物的剂量来加以缓解，临床上使用金刚烷胺（ Amantadine）作为异动症的治疗药物，尽管一些临床试验表明其可以显著的减少异动症的发生， 但是证据仍旧不是很充分[18, 22]。对于出现药物治疗效果降低、运动波动和异动症的 PD 患者，如果符合一定条件可以考虑手术治疗。目前深部脑刺激（ Deep Brain stimulation， DBS）已经逐步取代核团损毁手术作为 PD 首选的手术治疗方式[21, 28]。 DBS 对于以震颤为主要临床表现的 PD 有特别的疗效，但是对于那些对多巴胺类药物不佳的 PD 患者， DBS 的治疗效果不佳，不被目前的指南推荐作为 PD 的治疗[22, 29, 30]。很多的临床试验已经表明 DBS 可以显著的改善 PD 患者的运动障碍，减少异动症的发生和运动症状的波动[31-35]。对于是选择丘脑底核还是选择苍白球作为 DBS 的手术靶点，目前的临床试验没有发现二者在改善 PD 运动症状或者减少运动并发症等方面有显著的差异[36, 37]。一般在疾病的早期 DBS 不是首选，而随着疾病的进展，逐渐出现药物反应不佳和运动波动等并发症时，可以考虑 DBS[22]。至于 DBS 和最佳的药物治疗的比较，近期的大型临床试验表明二者都可以显著的改善 PD 的运动障碍，但是 DBS 治疗在运动症状的改善、减少异动症的发生率及治疗效果的维持上要优于药物治疗[38]。 因此，对于部分的 PD 患者，如果没有明显的手术禁忌症，选择 DBS 是PD 治疗的有效方案。但让人遗憾的是，多巴类药物和 DBS 都不能阻止 PD 的疾病进展， PD患者在使用多巴胺类药物或者 DBS 治疗 5-10 年之后，都逐渐地出现运动障碍的恶化和非运动症状的进行性加重[14, 22]。因此，开发针对多巴胺神经元保护的阻止疾病进展的药物是未来 PD 治疗的主要挑战。
在这一篇综述中，我会对 PD 治疗相关的研究进展进行大致的回顾。近些年来 PD 的治疗研究进展迅速，在持续性多巴胺药物、 DBS、干细胞治疗、基因治疗、 神经营养因子治疗、抗炎症治疗、抗氧化应激治疗、抗 α-突触核蛋白药物、 LRRK2 抑制剂、 Pink1/Parkin 通路药物等方面取得了诸多进展。 恰好我 6 月 30 日在中山医院神经内科会做一个关于 PD 治疗进展的读书报告，因此，我借助这个机会将这个报告的主要内容通过这篇综述介绍一下。
2. 帕金森病的临床治疗现状
2.1．左旋多巴等多巴胺补充制剂的进展
左旋多巴自从上世纪 60 年代被开发出来之后一直成为 PD 治疗的首选药物，然而左旋多巴的药效会随着用药时间的延长逐渐下降。长期服用左旋多巴治疗 PD 的患者在服用下一次剂量之前，会出现明显的 PD 症状，主要是因为上一次剂量未达到治疗水平的缘故。由于运动波动与多巴胺在血和大脑中的半衰期相关，因此，为了使得多巴胺的水平在血浆和大脑中都保持在治疗窗内， 不致于过量导致的异动症和药量不足导致的运动波动，很多的缓释药物以及持续性给药方式进入了临床试验，并显示出良好的治疗效果[39, 40]。
2.2．多巴胺受体激动剂的治疗进展
多巴胺受体激动剂一直是 PD 治疗中最大的一类药物，目前进入临床试验的药物包括阿扑吗啡的吸入、舌下和鼻腔给药制剂的一期临床试验， pardoprunox 的三期临床试验等[41,42]。
2.3． MAOB 抑制剂进展
Rasagiline 和 Selegiline 可以作为 PD 起始治疗的药物，目前无新药进入临床中。
2.4． COMT 抑制剂进展
COMT 抑制剂在近些年的进展较为缓慢， Entacapone 常和左旋多巴进行一同使用，以降低左旋多巴造成的外周的不良反应,。 Tolcapone 虽然也有作用，但是其具有肝脏毒性，一般不为临床医师首选。
2.5．抗胆碱药物进展
抗胆碱能药物目前在 PD 治疗方面没有什么进展，仍旧以 Trihexyphenidyl, Benztropine为主，且不作为临床首选药物。 下图对 PD 近些年来进入临床试验的药物进行了汇总。图 1. PD 药物治疗的临床研究进展(图来自 Schapira et al. Lancet 2014)

3. 帕金森病临床试验研究的最新进展
3.1. 腺苷 A2A 受体阻断剂
腺苷 A2A 受体阻断剂 Istradefylline（ KW-6002）已经进入三期临床试验，既往的研究表明，其可以显著的延长“ 开” 的时间，降低“ 关” 的时间[43-46]。 Preladenant 是另一个 A2A受体阻断剂， 2011 年的临床试验发现，其可以显著的降低“关” 的时间，增加“ 开” 的时间，但可能有诱导异动症的不良反应[47]。
3.2. NMDA 受体阻断剂
Amantadine 是最早的用于 PD 临床试验的药物， 1998 年的临床试验表明，其可以显著的降低异动症的严重程度和减少运动症状的波动[48-50]。 Emre 等在 2010 年及 2013 年的临床试验表明， memantine 可以显著的改善路易体痴呆的认知功能评分，改善左旋多巴诱导的异动症，延长开期与关期的比例等，目前正在进行四期临床试验[51-53]。
3.3. AMPA 受体阻断剂
Eggert 等在 2010 年的关于 Perampanel 等的临床试验表明其虽然安全、耐受性好，但不能改善患者的“ wearing off”的次数[54, 55]。
3.4. 代谢性谷氨酸受体阻断剂
先前的动物试验已经表明，谷氨酸代谢型受体阻断剂可以显著的改善 PD 模型小鼠的运动障碍，而且可以减少左旋多巴诱导的异动症的发生。 Dipraglurant 是一个正在进行二期临床试验的药物，其被发现可以显著的减小异动症的严重程度，延长开期但不增加异动症，并减少关期[18]。 AFQ056 目前也在进行一项二期临床试验，既往研究发现其可以降低LFADLDS 评分和 AIMs[56, 57]。
3.5. 5-HT 受体阻断剂
近些年来的研究认为 5-HT 系统参与 PD 患者异动症的发生[58]，因此通过阻断 5-HT 受体可能成为治疗 PD 异动症的手段。 1994 年， Bonifati 等一项 Buspirone 的临床试验结果发现， Buspirone 可以显著的降低 PD 患者异动症[18, 59]。 接下来进行了一系列的临床试验，包括 Mirtazapine、 Clozapine、 Sarizotan 等都表明 5-HT 受体激动剂可以显著降低 PD 患者异动症的发生率和严重程度[60-63]。因此， 5-HT 在未来 PD 异动症治疗方面很有前景[18]。
3.6. 钙离子通道阻断剂
氧化应激是 PD 重要的病理生理机制之一。钙离子参与诱导 PD 多巴胺能神经元的氧化应激反应，造成线粒体功能障碍和 α-突触核蛋白的异常聚集。 Isradipine 一种钙离子通道阻断剂。 2010 年的一项临床试验表明，其可以显著降低 PD 的预期发生率，但是没有临床试验结果被报道[64, 65]。
3.7. 胰岛素样多肽-1 激动剂（ GLP-1）
GLP-1 是治疗糖尿病的靶点之一。其可以促进胰岛素的分泌，增强胰岛素受体对胰岛素的敏感性，参与维持血糖的稳定。但近些年的研究表明 GLP-1 或其类似物具有抗神经元变性的作用。 2013 年 Aviles-Olmos 等人的一篇文章报道了关于 GLP-1 类似物 Exendin-4 的二期临床试验的疗效。研究发现 Exendin-4 可以显著改善 PD 患者的运动和认知功能[66]。
3.8. 铁螯合剂
2004 年 Nature Neuroscience review 上发表了一篇关于铁在大脑中的代谢与神经系统疾病相关的综述[67]。 PD 大脑中铁的沉积参与 PD 疾病的病理生理，尤其是在氧化应激和路易士体的形成等病理过程中发挥着重要的作用。 Devos 等于 2013 年进行的 Deferiprone 的临床试验表明 Deferiprone 可以显著的减少黑质部位的铁沉积，并改善 PD 患者的运动功能[68]。
3.9. 抗炎症药物
炎症反应是 PD 早期的病理改变之一。 通过（ R） -11C-PK11195 进行小胶质细胞激活成像，发现黑质纹状体小胶质细胞激活是 PD 早期的改变之一。炎症参与诱导 PD 多巴胺能神经元特异性丢失，因此，抗炎症反应是 PD 治疗的一种可能的手段。 Minocycline 进入临床试验的一个抗炎症药物， 2006 年和 2008 年的二期临床试验表明，相比于对照组， Minocycline治疗组可以显著降低 UPDRS 评分达 30%以上[69, 70]。 2011 年的一篇 meta 分析报道了非甾体类抗炎药（ NSAIDs）治疗 PD 临床疗效的荟萃分析，报道发现没有正规的临床试验被报道，但通过流行病学数据可以确定 NSAIDs 可以显著的降低 PD 的发生[71]。
3.10. 基因治疗
基因治疗是 PD 最有前景的治疗手段之一。早在 1994 年的一篇 Science 上就报道了通过HSV 作为载体携带酪氨酸羟化酶注射到 PD 大鼠模型中，可以使得大鼠的行为学异常获得长久的恢复[72]。 1997 年 Science 上的另一篇文献报道了病毒载体携带的 GDNF 可以对 PD 多巴胺能神经元起到保护作用[73]。 2000 年同样发表在 Science 上的一篇文章报道了 GDNF 基因治疗可以防止 PD 灵长类模型的多巴胺能神经元的丢失[74]。 2002 年，研究发现通过将腺相关病毒携带的 GAD 注射到 PD 大鼠模型丘脑底核部位可以显著的改善 PD 模型大鼠的行为学表现[75]。 2003 年 Nature medicine 上的一篇文章报道了 GDNF 治疗 PD 患者的临床试验，研究发现 GDNF 灌注治疗可以显著改善 PD 患者 6 个月和 12 个月的 UPDRSIII 评分[76]。在 2007 年进行了 AAV-GAD 基因治疗 PD 患者的一期临床试验，研究发现 AAV-GAD 安全、耐受性好，副作用小，且可以显著的改善患者的 UPDRSIII 评分[77]。 在 2011 年，另一篇Lancet Neurol 上的文章报道了一项 AAV-GAD 治疗 PD 的随机双盲假手术临床研究试验。试验结果表明 AAV-GAD 组患者 UPDRS 评分较假手术组有显著的提高[78]。 2008 年发表在Lancet Neurol 上的一篇文章报道了 AAV-neurturin（ CERE-120）治疗 PD 的一期临床试验，研究表明 CERE-120 壳核注射治疗 PD 安全、耐受性好，可能是 PD 基因治疗的潜在方式[79]。2010 年，发表在 Lancet Neurol 上的一篇文章显示与假手术组相比， CERE-120 并没有显著提高 PD 患者的 UPDRS 评分[80]。在 2013 年，一篇发表在 Neurology 上的文章报道了AAV-neurturin 基因治疗 PD 患者的临床试验，试验结果显示了壳核和黑质同时注射CERE-120 安全、耐受性好，但未显示有明显的临床预后的改善[81]。在 2014 年一篇发表在Lancet 上的文章表明 ProSavin 安全、耐受性好，可以显著的改善 PD 患者 UPDRSIII 的评分[82]。 总之，新近的临床试验显示 PD 基因治疗前景光明。
3.11. 干细胞治疗
干细胞治疗 PD 的研究最早是起自 1970 年[83, 84]。包括肾上腺髓质、胎儿组织、胚胎干细胞在内的多种干细胞来源都已经被研究用于治疗 PD[85]。最早的人体临床试验在 1984年，当时由卡罗琳医学院的研究人员首次将肾上腺髓质细胞移植到 PD 患者的大脑中[86]，后来墨西哥的 Madrazo 等人在新英格兰杂志上发表了第一个显示干细胞治疗 PD 有效的临床试验[87]。胎儿组织移植用于治疗 PD 的临床试验开始于上世纪 90 年代初，由 Freed 等人相继在新英格兰杂志上发表了 3 篇文章报道了胎儿组织移植用于治疗 PD 的临床试验结果[88-90]。胚胎干细胞用于治疗 PD 的小鼠实验在 2000 年开始兴起，在 2011 年和 2012 年由Kriks 等人报道了胚胎干细胞用于治疗 PD 模型的研究[91, 92]。相信在不久的将来，会有越来越多的研究报道干细胞治疗 PD 的疗效。
3.12. 运动疗法
运动疗法治疗 PD 的研究较少。2012 年发表在新英格兰医学杂志上的一篇文章报道了通过太极拳的运动疗法可以显著的改善轻度到中度 PD 患者的平衡功能，提高其部分运动功能并减少其摔倒的次数[93]。
3.13. 认知行为疗法
2013 年发表在 Neurology 上的一篇文章报道了行为认知疗法（ CBT）治疗 PD 患者冲动控制行为的临床试验。研究发现， CBT 可以显著的改善 PD 患者的冲动行为，且 CBT 对部分的运动障碍也有改善作用[94]。
3.14. 职业治疗
2014 年在 Lancet 上报道了职业疗法对 PD 患者日常活动功能的治疗效果。 他们的研究表明职业疗法可以提高 PD 患者的日常生活功能[95]。
3.15. 经颅磁刺激治疗
2011 年在 Neurology 上报道了间断经颅磁刺激（ iTBS）治疗 PD 的疗效。研究发现与 sham组相比， iTBS 并没有显著的改善 PD 患者的临床预后[96]。
3.16. 脑机接口辅助 DBS 治疗
脑机接口（ Brain-computer interface， BCI） 是上世纪 60 年代兴起的一项技术，其可以分为输入型 BCI 和输出型 BCI，输入型 BCI 现在已经被用于治疗一些神经系统疾病，如治疗癫痫用的迷走神经刺激术，用于治疗 PD 的 DBS，以及治疗耳聋的人工耳蜗移植等。至于输出型 BCI，目前是神经科学研究的热点。在 BCI 中，根据是否有生物信号的反馈，可以分为开回路 BCI 和闭合回路 BCI。闭合回路 BCI 是目前研究的主要方向之一，通过对生物信号的反馈， BCI 可以对研究对象施加刺激信号，从而调控其外界的行为。如果将生物信号的反馈和 DBS治疗相结合，使得 DBS的启动和参数的设置根据其治疗效果的优劣进行调控，也就是说将患者的运动表现作为生物信号反馈给 BCI，由 BCI 来对 DBS 进行控制，这样的设想是未来 DBS 的发展方向之一。 2013 年发表在 Ann Neurol 上的一篇文章报道了 BCI 和DBS 结合治疗 PD 患者的第一个研究，作者将其称为 adaptive DBS（ aDBS），研究结果显示aDBS 具有优于常规 DBS 和间断性 DBS 的治疗效果[97]。
4. 帕金森病临床前潜在治疗靶点
4.1. DBS 治疗的未来
光遗传技术在从被开发出来的那天起就被设想用于神经系统疾病的治疗。 2010 年发表在 Ann Neurol 的一篇文献报道认为光遗传技术有可能像迷走神经刺激术一样成为治疗癫痫的一种方式[98]。 2009 年发表在 Science 上的一篇文章发现通过光遗传技术抑制或是兴奋丘脑底核的神经元均不能改善 PD 模型小鼠的运动异常，而通过刺激皮层的投射纤维却可以发挥治疗 PD 运动症状的作用[99]。因此，研究人员认为 DBS 治疗 PD 的机制可能与其对周围的纤维的激活导致的皮层放电的改变相关。 2010 年发表在 Nature 上的一篇文章报道通过光遗传技术控制基底节环路的活动可以调节帕金森病小鼠模型的运动异常[100]。 在 2013 年发表在 Science translational medicine 以及 Trends in genetics 上的两篇综述详细的讨论了光遗传技术用于治疗 PD 的可行性和未来发展方向[101, 102]。毋庸置疑，光遗传技术的特异性调控神经元活动的优点将使得其成为未来疾病治疗的热点。
DBS 治疗 PD 的神经生物学机制一直是未解的科学难题。目前研究认为 DBS 的机制主要是对电极周围的神经元及其纤维的影响使得 PD 特异性的病理神经回路活动得到纠正。PD病人在基底节和运动皮层具有 15-30HZ 的 beta 波震荡，这种异常的电活动被报道与 PD 的运动症状相关[29]，因此，如果可以纠正皮层的异常的慢频率电活动有可能成为治疗 PD 的一种方式。的确在 2009 年发表于 Science 上的一篇文章报道了通过刺激脊髓背侧柱可以显著改善 PD 模型小鼠的运动功能障碍，而这一治疗效果被认为是纠正了 PD 小鼠皮层的异常放电活动的结果[103]。在 2013 和 2014 年发表在 JAMA Neurol上的两篇文章分别阐述了 DBS的历史、发展、 可能的机制及对皮层的作用[29, 104]。 两篇文章都对皮层的异常的慢频率电活动在 PD 发病中的作用进行了重点强调，并提示经皮层或者类似于迷走神经刺激术的外周刺激术可能有助于神经系统疾病的治疗。
4.2. 干细胞治疗的未来
近些年来随着诱导多功能干细胞（ iPSC）等重编程技术的开发， PD 的干细胞临床治疗研究将进入到一个新的阶段。我本人在近期的一篇课程综述中详细的讨论了 iPSC 用于 PD等神经系统疾病干预的前景，在此不再进行赘述。
4.3. 抗 α-突触核蛋白药物
抗 α-突触核蛋白药物是未来 PD 治疗研究的重点。 α-突触核蛋白已经被证明是导致 PD多巴胺能神经元丢失的重要病理毒性因子[17]。如果能够针对 α-突触核蛋白开发相应的阻止其构象异常改变，阻断其异常聚集和促进其降解的药物，将有可能对 PD 多巴胺能神经元起到保护作用，真正阻止疾病的进展[14, 17]。目前认为由 α-突触核蛋白构成的路易士体并没有明显的神经元毒性，相反，其可能对神经元起到保护作用。很多研究认为 α-突触核蛋白寡聚体有可能是导致神经元毒性的毒性因子[17]。因此，针对 α-突触核蛋白寡聚体的药物有可能是抗 α-突触核蛋白药物研究的首选。很多研究表明， α-突触核蛋白可以像 prion 一样被神经元所摄取，从而诱导正常的 α-突触核蛋白发生从α到β构象的改变，越来越多的β折叠方式的 α-突触核蛋白易于发生异常的聚集，从而形成 α-突触核蛋白寡聚体、 α-突触核蛋白原纤维及路易士体等[105]。泛素蛋白酶体系统及自噬溶酶体系统在 α-突触核蛋白的降解中发挥着重要的作用。研究表明一旦 α-突触核蛋白异常聚集形成毒性致病因子之后会抑制上述两个系统对 α-突触核蛋白的降解作用，从而造成了一个恶性循环，导致其进一步聚集[14,17]。因此，增强上述两个系统的治疗方式对 PD 的治疗也是有可能的。
4.4. LRRK2 抑制剂
LRRK2 是家族性 PD 和散发性 PD 中最常见的易感基因[9]。 LRRK2 激酶可以参与 α-突触核蛋白的磷酸化，从而诱导其异常的聚集[106]。其最常见的突变位点是 G2019S，很多研究表明这是 LRRK2 参与 PD 疾病发病的核心位点。另外， LRRK2 还具有 GTPase 活性。 2012 年发表在 Trends in Pharmacological Sciences 上的一篇文章认为针对 LRRK2 可以开发 3 类药物。第一种是 LRRK2 激酶的抑制剂或者其底物的抑制剂，目前已经有数 10种 LRRK2 的抑制剂被开发出来，很多研究显示其具有抗 α-突触核蛋白聚集和拮抗 α-突触核蛋白神经元毒性的作用。第二类是增强 LRRK2 GTP 水解作用，通过激活 GAP 和降低 GEF的作用分可以增强其水解作用。第三类是设计 LRRK2 形成二聚体的药物。由于 WD40 在LRRK2 形成二聚体中发挥着关键的作用，所以，研究针对 WD40 的药物有可能阻止 LRRK2二聚体的形成。毋庸置疑，开发针对 LRRK2 的药物也将是 PD 治疗研究的热点[106]。
4.5. Pink1/Parkin 通路药物
Pink1 是线粒体膜上一种重要的激酶，其和 Parkin 协同作用参与诱导线粒体的自噬（ mitophagy）。 2011 年发表在 Trends in Molecular Medicine 上的一篇文章提出了一种Pink1 和 Parkin 参与线粒体自噬的可能的机制[107]。2013 年发表在 Cell 上的一篇文章报道了增强 Pink1 的活性可以增强神经元对抗氧化应激和凋亡的能力，这与其特异性的参与线粒
体的功能相关[108]。 2014 年发表在 Nature 上的文章报道了抑制 USP30 可以保护 Parkin
介导的线粒体的自噬功能，提示 USP30 抑制剂可能是 PD 治疗的药物靶点[109]。
4.6. 针对葡糖脑苷脂酶的药物
GBA 是 PD 的重要易感基因[110]。 GBA 编码葡糖脑苷脂酶，该酶参与 α-突触核蛋白在溶酶体的降解。 2013 年发表在 PNAs 上的两篇文章详细的讨论了葡糖脑苷脂酶在 PD 发病机制中的作用，并且提出了以葡糖脑苷脂酶为靶点治疗 PD 的可能性[111, 112]。在 2014 年发表的 Lancet 的一篇文章中也提到了通过病毒载体携带葡糖脑苷脂酶基因注射到 PD 模型大脑中以达到减少 α-突触核蛋白的作用[14]。
4.7. 针对铜蓝蛋白的药物
铜蓝蛋白参与大脑中铁的清除。 2013 年发表在 Ann Neurol 上的文章报道，在 PD 患者中，其表达水平和酶活性都显著下降。铜蓝蛋白敲除的基因小鼠表现为铁在黑质区域的沉积，多巴胺能神经元的丢失和运动障碍。而通过病毒载体将铜蓝蛋白基因转染 PD 小鼠，可以显著的改善 PD 模型小鼠的运动障碍，增加多巴胺能神经元的数量和多巴胺的水平。这个研究间接的证明了铁的沉积在 PD 发病机制中的作用[113]。因此，采用铁螯合剂和增加铜蓝蛋白的水平可以成为 PD 治疗的重要的手段。
5. 展望
PD 是目前全球危害最严重的神经退行性疾病之一。尽管 PD 的治疗已经取得了诸多的进步，但是目前仍旧不存在能够阻止疾病进展的药物。干细胞治疗自从上世纪 80 年代开始进入 PD 临床试验， 但由于伦理的原因其研究一直断断续续，随着近些年来 iPSC 技术的发明， PD 的干细胞治疗试验将会逐步的走向正轨，相信会是未来几年 PD 治疗研究的热点。DBS 从上世纪 90 年代开始就成为了 PD 治疗不可缺少的手段之一，相信随着未来光遗传技术、脑机接口技术的发展以及皮层电刺激和外周电刺激技术的发明， DBS 将进一步在 PD 治疗中大放异彩。近些年， PD 基因治疗取得了非常大的进展，随着基因治疗技术的成熟和完善，相信其会在 PD 治疗方面占有一席之地。 α-突触核蛋白是 PD 的重要病理毒性因子，如何阻止其构象的异常改变、聚集及促进其降解是未来 PD 药物开发的重中之重，相信会有越来越多的研究会涉及到这一方面。 LRRK2 激酶、 Pink1/Parkin 通路、 葡糖脑苷脂酶在 PD病理生理中都发挥着非常重要的作用，开发针对上述靶点的 PD 的药物将会成为未来 PD 治疗的热点。毋庸置疑，探究 PD 的病理生理机制，早期阻断多巴胺能神经元的死亡，开发阻断疾病进展的药物是未来 PD 治疗研究的主要方向。
6. 总结
在这一篇综述中，我对 PD 治疗的临床现状、当前临床试验进展及临床前潜在治疗靶点进行了阐述。我认为多巴胺类药物及 DBS 在近期内仍旧会是 PD 治疗的主要手段，但随着人们对疾病病理生理的认识加深以及新的治疗方式的出现， PD 的治疗会得到很大的改观。相信在不久的将来，随着医学理论和技术的发展，人类可以战胜这一疾病。
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