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关于“癌症免疫治疗”的问题

已有 6608 次阅读 2013-12-21 16:28 |个人分类:肿瘤免疫|系统分类:观点评述| 癌症, 免疫治疗, 抗CTLA-4单抗

          关于“癌症免疫治疗”的问题

 

美国《科学》杂志将“癌的免疫治疗”列于今年十大科学突破之首,颇有些令人兴奋,也少许有些意外。1220日出版的《科学》介绍了这项突破的具体情况。主要是1,获FDA批准生产抗CTLA-4单抗(ipilimumab)的Bristol-Myers Squibb公司用这个抗体治疗已转移的黑色素瘤患者。今年秋天Bristol-MyersSquibb报告,他们用这个单抗治疗了1800个黑色素瘤患者,其中22%活过三年以上。2ipilimumab与另一个抗PD-1单抗联合应用,效果更佳。据报告,在几乎三分之一的黑色素瘤的患者“肿瘤迅速明显消退”,而单独用抗PD-1单抗的患者则没有明显延长生命的效果。

 

T细胞是抗肿瘤的重要免疫细胞,它的活化除需T细胞的抗原别受体(TCR)识别肿瘤抗原外,还需要其另一个细胞膜分子CD-28与抗原呈递细胞(APC)上的B-7分子结合,以提供T细胞活化的辅助刺激信号(Co-stimulating signal)。CTLA-4T细胞活化后产生的一个膜分子,它与B-7分子结合能力是CD-2820倍,因此更易与APC上的B-7分子结合,而且这种结合的结果是向活化T细胞传递一个抑制信号。这个CTLA-4-B-7信号在控制T细胞适度应答方面具有重要意义。研究表明,敲除CTLA-4基因的小鼠,由于这个活化抑制机制的消失而出现淋巴细胞堆集,淋巴节肿大。CTLA-4分子的这种抑制T细胞活化的功能首先被应用在绣导器官移植耐受上。我们将CTLA-4基因与免疫球蛋白重链基因融合构建产生的重组蛋白CTLA-4-Ig,可有效阻断T细胞活化的CD-28-B-7辅助刺激信号,明显抑制了移植排斥的发生。

 

与诱导移植耐受相反,Bristol-MyersSquibb的思路是通过用抗CTLA-4单抗ipilimumab抑制CTLA-4-B-7抑制信号通路,阻止被肿瘤抗原活化T细胞凋亡,从而更有效地杀伤癌细胞。上述的结果表明,这种策略是可行的。实际上在2010年,Bristol-Myers Squibb已经报告过,他们用ipilimumab治疗过一些已转移了的晚期黑色素瘤患者,当时的结果是:用此抗体的患者的平均存活期是10个月,而对照组患者则是6个月。同时,治疗组的患者近四分之一的治疗组的患者活过了二年。在这个基础上,才有2011FDA批准Bristol-Myers Squibb公司用这个抗体治疗已转移的黑色素瘤患者。有趣的是,2012年霍普金斯医学院的Topalian和耶鲁大学Sznol研究组的报告则是,单独使用抗PD-1PD-1也是一种活化T细胞抑制分子单抗治疗了300个晚期癌症患者,结果是有半数以上的患者肿瘤缩小(其中31%是黑色素瘤,29%是肾癌,17%是肺癌)。这与今年Bristol-Myers Squibb报告的,单独使用抗PD-1的结果可参照分析。

 

肿瘤免疫治疗从80年代开始已成为肿瘤治疗学研究的一个热门领域,除各种免疫细胞疗法外,抗肿瘤单克隆抗体是肿瘤免疫治疗的一个重要方面。已经有几种抗肿瘤单抗被FDA批准作为癌症治疗药物,如治疗乳腺癌的Herceptin,治疗B细胞淋巴瘤的Rituxan,以及治疗转移性结肠癌的Erbitux等。这些单抗都是针对癌细胞的,这次Bristol-Myers Squibb所用的抗CTLA-4单抗ipilimumab则是针对免疫系统,增强T细胞杀癌细胞能力的。从这个角度看,这确实是一个突破。但把这项研究报告看成是肿瘤免疫突破,还为时尚早。癌症的发生是一个极其复杂的过程,ipilimumab是阻断一条信号通路,我们知道,细胞信号是一个网络,几乎每一治疗的条通路可以有替代途径。所以基于阻断一条抑制信号通路就能达到目的,可能并不现实。正如科学网博主孙学军博文“读“跟诺贝尔医学奖三位得主的问答活动后的记录”的感想 ”中说的:现在生物学研究发现,单独对某一个分子和通路采取干扰,获得的最终效果往往不理想。同样由于癌发生及癌细胞生物学特点上的复杂性,癌免疫疗法可能只能是一种辅助疗法,对它抱有过高的期望也是不现实的。

 

此外,由于CTLA-4-B-7抑制信号是维持正常T细胞应答所必需的反馈调节机制,用ipilimumab非特异地抑制这信号,有干扰整个免疫系统功能的可能,其可能的副作用(如自身免疫病)也应有所注意。对这项研究结果,《科学》的文章也很慬慎。《科学》杂志主编MarciaMcNut为这项突破写评论中说:“尽管这项成果具有不确定性,但仍是值得介绍和庆贺的”。




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