让诱导器官移植耐受的梦想成真

一个器官如果已不可逆地丧失了功能，器官移植就是最有效的治疗手段。临床器官移植的开展是现代医学最重大的成就之一，但目前接受器官移植的患者术后都必需终身使用免疫抑制药物，才能保持移植器官长期存活，（最近科学网报道：西班牙东部华伦西亚的信义医院6月11日宣布，一名男性患者于2011年7月接受双腿移植，手术很成功并能行走，从而成为全球首例接受双腿移植的患者。但他必须再次截除双腿以保住生命。报道说，手术后，这名患者一直服用抗排斥药物。但近来，这名患者因为罹患别的疾病，不得不停止服用抗排斥药物，于是，移植手术后约一年半后，必须再次截除两条腿以保全生命。）这意味着患者将终身处于免疫功能低下状态，高病原物感染率和肿瘤发生率都使患者生活质量受到影响。你能想象，即使不依靠免疫抑制药物，患者也不会出现移植器官被排斥的情况吗？这正是科学家正在研究的重要课题：移植耐受（Trasplantation tolerance）。

所谓移植耐受，是指受者的免疫系统与供体的器官在受者体内长期“相安无事，和平共处”的一种状态。在这种状态下，不必使用免疫抑制药物或其它免疫抑制手段，移植的器官也能在受者体内成活并行使正常的生理功能。显然，成功地人工诱导移植耐受将使临床器官移植的面貌发生根本性的变化。因此，诱导移植免疫耐受始终是临床器官移植医生追求的“圣杯”（Holy grail）。在国家自然科学基金面上项目和重点项目的持续资助下，我们用多种方法阻止T细胞活化，并建立供-受者白细胞嵌合体，成功地诱导了实验动物的移植耐受，获得了同种异基因（Allogeneic）小鼠皮肤、异基因大鼠肾脏、心脏移植物的长期存活。（见附照片）。

目前国际上用各种方法在啮齿类小动物（鼠类）诱导移植耐受都很成功。但由于移植耐受的诱导的难易程度具有明显的种属差异，一些在鼠类动物非常有效的耐受诱导方法，在大动物（狗、非人灵长类动物等）却效果不佳。因此大动物的研究是移植耐受过渡到临床应用必不可少的阶段。国外在大动物的移植耐受的诱导上，已经有不少成功的报道，但总的来讲，效果还不十分理想，因此这方面的临床应用目前还很难开展。由于我国纯种大动物比较缺乏，繁殖、饲养的费用也很昂贵。同时耐受研究必需的一些试剂也很缺乏，我国在大动物器官移植耐受的研究与国外先进国家相比，还有较大差距。

美国已于1999年启动了一个14.4亿美元的“免疫网络计划”（Immune Tolerance Network Program），其目标是试图将过去30多年来免疫耐受基础（实验动物）研究的成果，应用于临床。主要的目标是要能防止肾移植排斥，胰岛移植排斥，以及防治自身免疫病和I型超敏反应等。该计划面向全世界招标课题。这是一项“免疫耐受”研究完全面向临床应用的大型研究项目。10多年过去了，目前还沒有十分令人印象深刻的研究进展。那么用诱导免疫耐受的方法防止器官移植排斥的，临床移植医生心中的“圣杯”，最终是否可以达到呢？

90年代初，美国科学家Starzle分析了一组44位分别已存活11-23年的肝移植患者，发现其中6人分别在术后5-13年后，开始自动停用免疫抑制药，但都没有发生移植肝被排斥的现象。另一组10位长期存活的肝移植患者中，5位已停药长达3-30年之久，也均无排斥现象发生。这些临床偶见的病例说明，即使在临床常规的术后处理条件下，有些患者已经对移植的器官产生了耐受。这使移植免疫学家和临床器官移植专家们相信，在术后临床常规处理的亲件下，再施用一些在动物试验中证明有效的耐受诱导新技术，有可能达到移植耐受的目标。目前移植耐受的临床研究中，一个重要的障碍是还没有建立一个能够判定‘移植耐受’已经成立的指标系统。这样，临床医生是不敢冒险停药来观察耐受是否已经达到的。这需要进一步加强移植耐受的基础研究来解决。

1998年，我国“移植免疫”领域的首个国家自然科学基金重点项目《建立稳定的异基因中枢嵌合体诱导移植耐受的研究》正式启动。新世记以来，我国对移植免疫研究的投入大幅增加，我国移植免疫研究进入了一个新的发展时期。隨着这个领域高层次人才的引进，以及研究相关的支撑条件（如特殊的大、小鼠种系及纯种大动物的供应、一些特殊试剂及转基因动物的方便获得）的改善，我国在移植免疫和免疫耐受这个前沿领域的研究，也一定会进入世界先进行列。