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肿瘤免疫研究的新进展 精选

已有 10160 次阅读 2012-1-29 14:54 |个人分类:肿瘤免疫|系统分类:观点评述| 肿瘤, class, 环球科学

本文主要内容己在2011年第12期《环球科学》发表。

 

                   肿瘤病人可以长期带瘤生存吗?

 

免疫系统的功能就是识别“自已”(Self)与“非己”(Non-self),并对非已成份产生免疫排斥,对自身成份产生免疫耐受。机体的正常细胞由于各种物理因素(如幅射)、化学因素(如各种化学致癌物),以及生物因素(如病毒)等的刺激,可以引起细胞基因组的各种复杂的变化,如染色体的易位或缺失、癌基因突变,抑癌基因失活等一系列遗传变化,使之从一个正常的自身成份,变成了非已的“异已份子”,即癌细胞。正常细胞癌变的过程在基因组发生变化的同时,还会发生一系列表型的改变,如表达一些正常细胞沒有的肿瘤抗原。癌细胞的肿瘤抗原可以被免疫系统识别,启动免疫应答机制将其清除掉。这就是所谓的“免疫监视”作用.

 

免疫监视理论曾被普遍接受并产生广泛影响。但从上世记70年代中期起,由于发现,免疫缺损的无胸腺裸鼠在化学致癌物诱导下产生癌症的几率与具有正常免疫功能的小鼠,并沒有明显的差别。至此免疫监视理论开始受到责疑。更重要的挑战来自于,免疫监视作用并不能完全地避免恶性肿瘤的发生,而且肿瘤一旦产生就会隨病情的发展,其恶性程度惭进增加,并最终发生广泛转移。这种所谓的“免疫逃逸”现象是肿瘤免疫监视理论所无法滿意解释的。显然,免疫系统与肿瘤的关系不能简单地看成是免疫系统单向排斥肿瘤细胞的关系。

 

2002年,美国肿瘤生物学家希雷伯(R.D Schreiber)提出了一个称之为“肿瘤免疫编辑”(Cancer Immunoediting)的假说。根据免疫编辑理论,免疫系统不但具有排除肿瘤细胞的能力,而且还具有促进肿瘤生长的作用。癌细胞在机体内发生、发展是一个免疫系统与癌细胞相互作用的动态过程。在这个过程中,免疫系统在清除一些肿瘤细胞的同时,也对另一些肿瘤细胞的生物学特性(如肿瘤的抗原性)进行重塑(Reshape),也即所谓的“免疫编辑”。被免疫编辑过的肿瘤细胞恶性程度越来越高,对免疫攻击的抵抗力越来越强,直至最终摧毁机体的免疫系统,造成肿瘤细胞的恶性生长并扩散。

 

肿瘤的免疫编辑理论认为,免疫系统与肿瘤的相互关系可以分为三种不同的状态(Phase)。第一种称为“清除”(Elimilation)状态。在这个状态下由于新生的肿瘤具有较强的抗原性,较易被免疫系统识别并将其清除。非特异的天然免疫机制(如吞噬细胞,天然杀伤细胞等)和特异的获得性免疫机制(如CD4+T细胞,CD8+T细胞)都参与这个肿瘤细胞的清除过程。免疫系统清除肿瘤细胞的这个过程具有经典的免疫监视理论的特点。如果清除过程彻底,肿瘤细胞被完全排除,免疫编辑过程就此结束。如果一些变异的肿瘤细胞逃过了免疫编辑的“清除”作用而存活下来,它们与免疫系统的关系就进入了第二种状态,即“平衡”(Equilibration)状态。在这种状态下,肿瘤细胞的抗原性减弱,因而不会轻易被免疫系统识别和清除,但又时时处在免疫系统的清除压力下,因而不能过度生长,表现为检查不到可见的肿瘤。特异的获得性免疫是维持这种平衡状态的主要机制,一般认为天然免疫机制不参与这个过程。免疫系统和肿瘤细胞的这种平衡状态可以维持几年、十几年甚至终身都不发生变化。因此,免疫编辑的平衡状态实际上就是一种带瘤生存状态。但这种平衡状态是动态的,肿瘤细胞在免疫系统的压力下,其基因有可能会发生变化,这种基因突变产生的“积累效应”达到一定程度时,就可能打破平稳,使免疫系统与肿瘤的关系进入“逃逸”(Escape)阶段。在这个阶段的肿瘤细胞可以产生一系列恶性表型,如不能表达MHC分子,或不能产生肿瘤肽。由于MHC+肿瘤肽是T细胞识别肿瘤细胞的靶标,肿瘤细胞的这种变化,就使T细胞失去了对它的识别能力,使它逃脱了免疫杀伤。此外,肿瘤细胞会使自已的细胞凋亡信号通路发生变化,使免疫细胞诱导的肿瘤细胞凋亡机制失效。同时,肿瘤细胞快速生长形成的肿瘤会产生一个抑制免疫细胞的微环境,在这个微环境中,肿瘤细胞会释放一些具有免疫抑制功能的分子,如转化生长因子β,IL-10,等,并能诱导产生表达CTLA-4的调节T细胞,对其他免疫细胞产生抑制作用,导致免疫系统产生对肿瘤的免疫耐受。到这个阶段,免疫系统的抗肿瘤机制已全面崩溃,肿瘤生长完全失控并广泛转移。免疾编辑的终点也就是机体的死亡。

 

免疫编辑的上述三个阶段在時相顺序上是相对的。每个阶段持续的時间与原发肿瘤的性质(恶性程度),以及机体的免疫状态密切相关。当机体的免疲功能急剧下降,如生活突发事件引起的应激状态(Stress),长期使用免疫抑制药(如器官移植后),衰老等状态下,肿瘤有可能越过“排除”阶段,甚至直接进入“逃逸”期。临床发现一些人,由于突发性的生活应激事件,如丧偶或亲人突然死亡等原因,会使病人在短時间内突发肿瘤并迅速扩散。与此相反,免疫编辑也会发生逆向发展的过程。临床实践中时有发现,通过适当的临床干预,一些已发生了肿瘤转移的中、晚期癌症患者,也可以获得临床治愈。甚至一些晚期癌细胞已广泛转移的患者出现肿瘤完全消失的现象也时有报道。在这个免疫编辑理论中,我们特别感兴趣的是“平衡”阶段。大量的实验研究和临床实践都证明,带瘤生存状态确实大量存在。科学家的研究发现,用低剂量的化学致癌物刺激的小鼠,不会发生肉眼可见的肿瘤,但是用抗T细胞单克隆抗体去除小鼠的T细胞后,小鼠的肿瘤立即迅速生长出来。另一个有趣的临床观察发生在二个接受同一供者的肾移植患者身上:他们在肾移植后不久,都患了皮肤癌。配型检查结果发现,二者的癌细胞都是供体来源的。事后病历检查发现,这个提供移植肾的供者在16年前曾患过恶性黑色素瘤,后被“治愈”了。而实际上,这种临床治愈并不表示肿瘤细胞已完全消失,它们仍有可能以不可见的方式隐伏在身体各处,即处于所谓的“平衡”状态。在这个供肾者,这种状态一直持续了16年都沒有发生变化。但其肾脏一旦植入免疫功能低下的肾移植患者体内时,则平衡被迅速打破,并直接发展到“逃逸”期,形成明显肿瘤。尸体解剖的研究发现,相当高比例达的高龄死亡老人的甲状腺或前列腺中都可以找到癌细胞,而他们生前并没有表现出肿瘤症状。这些结果表明,免疫系统与癌细胞长期处于“平衡”阶段,也许可以成为一种常态。

 

1971年美国总统尼克松签署了 “国家.癌症法案”(National Act On Cancer),启动了“抗癌战”(The War On Cancer)。今年是这场抗癌战的40周年,40年来科学界对这场至今已耗资900亿美元的抗癌战争的评价一直争论很大。2011325日出版的“科学”杂志发表了一组系列文章,讨论了40年来肿瘤研究中存在的问题和取得的成绩。其中,以希雷伯等所写的“肿瘤免疫编辑:免疫在肿瘤抑制和促进中的作用”作为三篇重头评论文章(Review)之一,受到广泛关注,说明这个理论已被科学共同体接受。免疫编辑理论给我们系统地描述了机体免疫系统与肿瘤相互作用的动态过程,尽菅目前我们对这个过程的许多分子细节还不请楚,也还不能有效地控制这个过程。但它已为我们在治疗癌症的目标上提供了一种新的可能选择。免疫编辑理论证明,长期带瘤生存是可能的。隨着免疫治疗学的研究进展,有可能找到维持这种状态的方法。这对某些由于各种原因而不能进行“根治性治疗”的癌症患者,真是一个令人鼓舞的希望之光。



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