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免疫学与诺贝尔医学奖

已有 10032 次阅读 2011-10-4 16:13 |系统分类:观点评述| 诺贝尔, 免疫学

 

            

免疫学的发展与医学进步

   

 

人类应用免疫的方法防治传染病的实践有着久远的历史。用人痘接种预防天花的方法,至少在10世纪以前,已在我国民间流行。人痘接种术从17世纪开始东传日本,西经印度、土耳其、俄罗斯传向欧洲,并在这些国家民间使用。毫无疑问,人痘接种术对1798年琴纳(Jenner)发明牛痘苗起到了重要的启示作用。经过了200年的努力,由于牛痘苗的使用,天花逐渐被控制。1980WHO正式宣布,全球根除了天花。这是人类历史上第一次用人工免疫的方法消灭的第一个传染病,无疑是医学史上最伟大的成就之一。

 

19世纪中叶以后由于巴斯德(Pastuer)柯霍(Koch)在微生物学上的杰出工作,阐明了传染病的病原学基础。1880年代,人工主动免疫和人工被动免疫的方法相继建立,将免疫接种法由单一防治天花,推进到多种传染病的防治;1890年代的10多年间,由于抗体的发现,建立了诊断传染病的沉淀反应、凝集反应和补体结合反应三大血清学技术。这些免疫学研究成果都有效地推动了对传染病的预防、诊断和治疗,对当时医学的发展起到了重要的推动作用。从中国人痘接种预防天花,到20世纪60年代末的大约一千多年的时间,免疫学的生理基础是不知道的(即不知道执行免疫功能的免疫系统是什么),它只是一种应用技术,其特点是经验操作和黑箱(black box)机制。在学科上只是微生物学的一个分支,因此可以称之为免疫学的经验时期。

 

40年代中期到60年代末这二十多年间,是免疫学从理论框架到实验研究都发生剧烈变动的时期。六十年代,由于胸腺功能的发现,淋巴细胞功能的确认,以及抗体四肽链结构及功能区(domain)结构的阐明,从器官、细胞和分子水平确定了免疫系统的存。而在免疫学理论上,克隆选择学说也已经稳固地确定了它在新免疫学中的地位。免疫学的这些实验研究突破和理论进展,揭开了现代免疫学的序幕。1971年,第一届国际免疫学大会在美国华盛顿召开,并成立了国际免疫学会联合会(IUIS),这标志着免疫学已成为一门独立的学科,免疫学进入了现代免疫学时期。在此后的三十年中,免疫学的研究不断取得突破,在前所未有的广度和深度上影响了现代医学发展的进程。这种影响至今仍在继续。近半个世记来,免疫学研究的进展有以下几个标志性的特点:

 

一,     对免疫系统结构与功能关系的认识不断深入

 

1.      淋巴细胞的高度不均一性。淋巴细胞是免疫系统功能的主要承担者。60年代由于胸腺功能的发现,已经认识到淋巴细胞可以分为TB细胞两大亚类。随后又发现T细胞的二个功能上不同的个亚群,即THTc/Ts细胞。80年代末,莫斯曼(Mosmann)的研究又证明了TH细胞还可以根据它们产生的细胞因子不同而分为TH1TH2二个亚类。此后的研究又发现一些不具有抗原特异识别功能的的淋巴细胞,如NKK细胞等。80年代末,对TB细胞.活化过程的深入研究,提出了抗原呈递细胞的概念,并由此发现了激发免疫应荅的关键细肥,树突状细胞(Dentritic cell, DC)。此后,对DC功能的研究迅速成为免疫学研究的热点。

 

2.      淋巴细胞活化过程中的细胞相互作用。免疫系统以“杀伤”为功能的特点,决定了淋巴细胞的活化一定不能是一个可以轻易启动的过程。TB细胞的活化都必需获得二种信号,一种是由抗原受体(TCR,BCR)识别抗原引发的特异信号;另一种是最终导致TB细胞活化的辅助刺激信号(co-stimmlatory signals),辅助刺激信号可以由相互作用的细胞间的多种膜分子对(molecular pairs)来提供(对T细胞来讲,最重要的是CD28/B7通路,对B细胞来讲,最重要的是CD40CD40L),也可以由细胞因子来提供。淋巴细胞只接受抗原信号,而缺乏辅助刺激信号,则导致免疫耐受。对成熟淋巴细胞免疫耐受产生条件和机理的研究,是现代免疫生物学研究的重要领域,它的研究成果,必将会在器官移植,自身免疫病防治。生殖控制。以及病毒性疾病的治疗等方面产生深远的影响。

 

3.      MHC结构与生物学功能的研究MHC及其分子的研究开始于对移植抗原的研究。40年代末戈尔(Gorer)和斯耐尔(Snell)等对小鼠的主要移植抗原(H-2抗原)系统的研究揭示了H-2抗原的多样性以及编码H-2抗原的基因是一个紧密连锁的基因群,现称为主要组织相容性复合体(Major Histocompatibility Complex, MHC)。与此同时多塞(Dausset)等对人的HLA进行了相同的研究;班拉塞拉夫(Beracerraf)等对H-2内控制免疫应答的基因(Ir基因)进行的研究,揭示了启动和控制免疫应答的复杂分子事件。这些研究成果使斯耐尔、多塞和班拉塞拉夫获得1980年的诺贝尔奖。进一步的研究发现,MHC分子是一种抗原提呈分子,抗原肽只有与抗原呈递细胞膜上的MHC分子结合才能被T细胞识别,并引发T细胞介导的免疫应答。由于这项有关MHC具体功能的研究,多赫迪(Doherty)和辛克拉杰(Zinkernagel)获得1996年诺贝尔奖。

 

4.      T细胞抗原受体体及T细胞发育生物学研究。免疫细胞中,只有TB淋巴细胞具有特异的抗原识别功能。早已证明,B细胞的抗原受体是其膜Ig,但一直到80年代中期,用T细胞克隆和特异的克隆型单抗进行研究,才证明了T细胞抗原受体(TCR)是由与Ig完全不同的基因编码的分子,它是由二条重链组成的异二聚体(Heterodimer),每条重链也可分为V区和C区。TCR结构的阐明,为弄清T细胞识别抗原的特点,对阐明MHC限制的分子机制起到重要作用。T细胞在胸腺内发育过程一直是免疫生物学研究的热点。对T细胞发育的研究揭示了T细胞识别的MHC限制(阳性选择)和T细胞克隆排除(阴性选择)的机制,极大地推动了免疫应答、免疫耐受,以及自身免疫形成机理的认识。

 

5.      抗体多样性遗传基础的阐明1890年抗体发现以来,抗体多样性(即有多少种不同的抗原,就能产生多少与之相应的抗体)一直是使免疫学家感到困惑不解的问题,它被一语双关地称为免疫学领域中的GOD(上帝,Generation of Diversity)。对Ig分子的氨基酸序列分析,在蛋白质水平上阐明了抗体多样性的结构基础。70年代,日本科学家利根川进(Tonegawa)在瑞士巴塞尔免疫学研究所采用了分子杂交技术分别对胚胎期动物的B细胞的胚系基因以及成熟B细胞的基因组进行分析,证明编码Ig V区的基因是由多个基因编码的,它们在胚系基因组中是分开的,但在B细胞成熟过程中,这些基因发生重排,而结合在一起,共同形成编码Ig V区的基因。重链V区基因由VDJ基因片段重组而成,轻链V区由VJ基因片段重组而成。VDJ基因片段本身具有多样性,但数量是有限的,但通过体细胞突变,V-C-J基因不同的重排组合方式;以及重链V区和轻链V区配对差异,就会产生出无数的不同的V区构型,来适应不同的抗原构型。对抗体基因的研究不但揭开免疫学中抗体多样性之迷,在遗传学上也打破了“一个基因一条多肽链”的理论,是分子生物学理论上的重要突破。抗体基因结构的阐明标志着分子免疫学的诞生,同时也为基因工程抗体的研究奠定了基础。利根川进因此独得了1986年的诺贝尔奖。

 

6.      细胞因子和细胞因子网络80年代分子免疫学研究的一个重要成果,是80年代中期以后不断发现的新的免疫细胞因子。细胞因子是机体内部细胞间信息交流的重要分子,它不但在免疫细胞间,也是免疫细胞与神经细胞间进行信息传递的重要分子。众多的细胞因子在功能上互相协同或拮抗,形成一个免疫调节的网络,在机体内环境稳定中起重要作用。细胞因子功能及其基因的研究也促进了一大批新型药物的产生,成为基因工程药物的重要来源。

 

7.      免疫细胞凋亡的研究 凋亡是机体各组织细胞按其功能而设置的一种程序化的死亡方式。免疫系统是机体的防卫系统,要保持免疫系统功能有活力地正常进行,免疫细胞必需不断更新,因此凋亡在免疫系统表现特别活跃。90年代早期,免疫学对细胞凋亡的研究取得迅速进展,目前已知凋亡发生在中枢免疫器官中,不成熟的免疫细胞可以通过阴性选择而凋亡,是自身耐受形成的重要机制。此外,成熟淋巴细胞在对抗原应答时的一个特点是细胞的活化和增殖,当抗原排除之后,这些数量增加的细胞必需死亡,以维持内环境的稳定。这就是所谓的“活化诱导的细胞死亡”(AICD)。活化的淋巴细胞通过凋亡而被排除。这是机体免疫调节的重要方式。AICD受阻,不但促进淋巴组织增生,而且出现明显的自身免疫病。对免疫细胞凋亡的研究,促进了对凋亡在胚胎发育、肿瘤发生等领域中的研究,加深了对凋亡这一生理现象的缺损在疾病发生中重要性的认识。

 

8.      免疫细胞发育、活化、分化过程中细胞内信号传导系统的研究 在免疫学发展的早期,人们对免疫现象的认识只是经验性的:机体受抗原(如致病微生物)刺激可以产生相应的抵抗力;至于其机制是什么是不知道的;后来发现了抗体,但抗体是由什么细胞产生的也不清楚。此后证明了淋巴细胞是主要免疫细胞;知道了免疫现象是由淋巴细胞介导产生的;以后的研究又阐明了免疫细胞活化的过程和条件,免疫效应的分子机制等等。可以认为,从抗原刺激到抗原排除的整个过程是一个大的黑匣子,免疫学的发展就是一个不断层层开启这个黑匣子的过程。目前,对免疫细胞活化过程中细胞内部信号传导系统的研究,可以揭示抗原刺激。以及其它膜受体-配体相应作用引起效应细胞活化的细胞内机制,是在更深层次上打开“免疫”这个黑匣子的过程。目前,研究免疫细胞活化或凋亡过程中,细胞信号传导的过程和特点已成为生命科学研究的热点和前沿领域,它的研究成果不但对免疫学,而且对整个生命科学的研究都将起到重要的推动作用。

 

9.      天然免疫功能的研究。近十多年来,由于对树突状细胞,NK细胞,以及其它非特异免疫细胞在抗感染,抗肿瘤,以及在启动和调节特异免疫应答中的重要作用,曾长期被边缘化的天然免疫功能受到越来越多的重视。今年2011年的诺贝尔医学奖授与在这个领域作出关键性重要贡献的三位免疫学家,肯定了免疫学这一研究领域的重要性。

 

二,     免疫系统与神经、内分泌系统的相互作用的研究,丰富了对机体内环境稳定机制的认识。

 

80年代发现免疫细胞可以合成和释放神经肽。以后对免疫系统与神经、内分泌系统相互关系的研究就成了生命科学研究的新领域。目前已证实,免疫细胞表面具有神经递质和内分泌激素的受体,而神经细胞表面也具有细胞因子(如白细胞介素、干扰素等)的受体。免疫系统可以合成释放内分泌激素和神经递质(如脑啡肽等)。这样,免疫系统和神经、内分泌系统就可以通过各自表面受体以及释放的介质,进行信息交流及功能调节,以共同维持机体内环境的稳定。

神经-内分泌-免疫网络的研究深化了人们对机体内环境稳定机理的认识,目前对这三大调节系统相互作用的研究已进入分子水平,这标志着人体科学研究已进入了一个新阶段,即将机体的分子活动与宏观整体功能联系在一起,从而使人们可以更深刻地认识自身,大大促进了人体科学的发展。同时为新医学模式提供了理论依据。随着神经-内分泌-免疫网络研究的不断深入,将会大大推进我们对人体这一复杂系统的认识。

 

三.免疫学对医学各领域的渗透产生了一些免疫学分支学科,促进了现代医学的发展

现代免疫学的发展丰富了基础医学的内容,免疫学向基础医学各学科的渗透交叉,促进了基础医学的发展。免疫生物学研究从细胞、组织和器官水平揭示了免疫系统的结构和功能的关系,促进了细胞生物学、组织学、解剖学的发展;对免疫调节药物的研究产生了免疫药理学,阐明了一些药物作用的免疫学机理,并且开发出一大类新型药物,对肿瘤的治疗,以及器官移植排斥的防止等都产生了明显的效果。中药免疫药理学的研究推动了中医药现代化的进程。抗感染免疫的研究促进了微生物学与寄生虫学的发展,为传染病的诊断、预防和治疗提供了新的机会。

 

免疫学向临床各学科的渗透,产生了免疫血液学、肿瘤免疫学、移植免疫学、变态反应与自身免疫病学等分支学科,对临床多种疾病的发病机理及诊断,治疗都产生了深刻的影响。近半个世纪以来,免疫学不仅已从单纯的抗感染免疫的范畴扩大到涉及当代医学几乎所有的领域,而且在人类生殖控制以及延缓衰老等方面都将产生重要的影响。免疫学这门新兴的科学以它强大的辐射力,深刻地影响着现代医学发展的进程。

 

四.免疫学的发展促进了生物高技术产业的发展

 

回顾免疫学的发展历史,我们已清楚地看出,免疫学的每一个重要进展都推动着生物技术的发展。上世纪末,免疫学在抗感染方面的巨大成功,产生了生物制品这一新兴的生物技术产业。在过去30年中,免疫学的巨大进展,在更深的层次和更广阔的范围内,推动了生物高技术的发展。用细胞工程产生的单克隆抗体,用基因工程产生的细胞因子,为临床提供了一大类具有免疫治疗和免疫调节作用的新型药物。目前以细胞因子和单克隆抗体为主要产品的生物高技术产业,已成为具有巨大潜力的新兴产业部门。毫无疑问,免疫学的研究还将继续为医学提供更多的新型药物,它们的开发和应用必将对疾病的预防和治疗产生深远的影响,并将创造出巨大的社会效益和经济效益。

 

回顾免疫学百年发展的历史,它的每一个重大突破都是一个激动人心的故事。免疫学探索的是一个充满了无数奥秘和巨大机会的领域,许多杰出的科学家投身于这个领域的研究,他们从这里起步,有38人走上了获取诺贝尔医学奖之路。他们的工作,是免疫学发展史上具有标志性特征的丰碑,我们将他们的姓名列在这里,以纪念他们对免疫学发展所作出的伟大贡献。

 

         免疫学领域获诺贝尔医学奖的项目

1.      1901   Emil Von Behring (1854-1917)    发现抗体及建立血清疗法

2.      1905   Robert Koch     (1843-1910)   对结核病及结核杆菌的研究

3.      1908   Paul Ehrlich     (1854-1915)   抗体形成侧链学说

Elie Metchnikoff  (1845-1916)    免疫细胞学说-吞噬细胞的作用

4.      1913   Charles Richet   (1850-1935)    过敏反应的研究

5.      1919    Jules Bordet    (1870-1961)      补体及补体结合反应

6.      1930    Karl Landsteiner  (1868-1943)     人血型抗原

7.      1951    Max Theiler     (1899-1972)     发明抗黄热病疫苗

8.      1957    Daniel Bordet    (1907-  )      用组织胺药物治疗变态反应

9.      1960    F.M.Burnet     (1899-1985)      克隆选择学说与获得性免疫耐受

  Peter.B.Medawar  (1915-1987)     获得性免疫耐受

10.    1972   Rodney.R,Porter  (1917-1985)     抗体结构的研究

 Gerald.M.Edelman  (1929-  )     抗体结构的研究

11.    1977   Rosalyn Yallow    (1921-  )     建立放射免疫分析技术

12.    1980   Baruj Benacerraf   (1920-  )     免疫应答基因

 Jean Dausset      (1916-  )      HLA结构

 George Snell      (1903-  )     小鼠 H-2结构

13.    1984   Cesar Milstein   (1927-  )     单克隆抗体技术及Ig遗传学研究

Georges.F.Kohler   (1946-1995)        单克隆抗体技术

 Niels.jerne       (1912-1995)    天然选择学说,免疫网络学说

14.    1987   Susumn Tonegawa  (1939-  )    抗体基因及抗体多样性遗传基础

15.    1990   joseph E.Murray    (1921-  )      抗移植免疫排斥开展肾移植

  E.Donnall Thomas  (1920-  )      抗移植免疫排斥开展骨髓移植

16.    1996   Peter.Doherty     (1941-  )         MHC 生物学功能

  Rolf.Zinkernagel  (1944-  )         MHC 生物学功能

172011  Bruce A. Beutler1957-                     天然免疫功能的研究

          Jules A. Hoffmann1941-                    天然免疫功能的研究

                                         Ralph M. Steinman1943-2011                                     对树突状细胞功能的研究



2011诺贝尔奖
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