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脂肪是内分泌器官:瘦素、肥胖症、糖尿病及其他

已有 5347 次阅读 2011-9-8 11:18 |系统分类:观点评述

                 脂肪内分泌 功能发现的意义

 

脂肪组织一向被认为是一种惰性的,终末分化的能量储存器官。近但二十多年来西方发达国家肥胖及其相关疾病,如II型糖尿病,高血压,高血脂,心血管病,甚至癌症的发病率都急剧增加肥胖症已成为一个严重的公共健康问题。使科学家相信,脂肪组织必定还有其它重要的病理生理功能过去几十年对肥胖症的研究,发现了一个以脂肪为中心的、人类摄食,能量储存与代谢为表现形式的,新的神经-内分泌-免疫网络系统。这一发现为更深入地理解健康与疾病的机理展示了一个全新的视角,为许多重大疾病的防治提供了新思路。

 

1950年美国杰克逊实验动物中心的科学家就发现,他们培育的肥胖小鼠是由一种单基因隐性突变引起的,他们称之药“肥胖突变”(Obese mutation)。这种突变小鼠的处于一种持续的饥饿状态,其进食量是正常小鼠的三倍,而体重则是正常小鼠的五倍。结果导致体态过度肥胖,动作迟缓并患有II型糖尿病。在当时引起肥胖的基因(Ob 基因)及其作用方式并不清楚。20世记70年代初,杰克逊实验室的科尔曼(Douglas L.Coleman)的研究发现,将肥胖小鼠的血管与正常小鼠血管吻合,使二者的血循环相通。结果发现肥胖小鼠的饥饿状态减轻,过度摄食行为受到明显抑制。据此,科尔曼认为,肥胖小鼠血液中缺乏一种抑制摄食的物质,他称之为“饱觉因子”(Satiety Factor),并认为为这个饱觉因子编码的基因就是Ob基因。肥胖小鼠的Ob基因发生了突变,不能产生有功能的饱觉因子,从而出现肥胖小鼠的各种疾病表型。以后的研究证实了科尔曼的推测,并将Ob基因定位于第六号染色体上。科尔曼的这些先驱性的工作为分离肥胖小鼠的Ob基因及其一系列重要的后续的工作奠定了基础。

 

80年代初,洛克菲勒大学分子生物学学家达内尔(Jim. Darnel)实验室的博士后弗里德曼(Jeffrey M. Friedman)对Ob小鼠的饱食因子产生了浓厚的兴趣,这使他的研究转向了Ob从分子水平小鼠肥胖表型产生的机理。1986年弗里德曼毕业后在洛克菲勒大学谋得了一个职位,并建立了自已的实验室,开始集中力量应用各种基因克隆技术在小鼠的第六号染色体上搜寻引起小鼠肥胖的Ob基因。到1990年代初,弗里德曼实验室已经把Ob基因的位置缩小到小鼠第六号染色体的一个狭小的区域中。1994年,弗里德曼研究室的张亦颖(音译,Yiying Zhang)等用基因定位克隆技术(Positional cloning technology)成功地分离出小鼠的Ob基因。测序结果表明,小鼠的Ob基因发生突变是导致小肥胖及II型糖尿病等病症的原因。人类的Ob基因与小鼠的Ob基因有84%的同源性。进一步的研究确定了Ob基因为一个分子量为16KD的多肽编码。给肥胖小鼠注射这种多肽物质可以抑制其摄食行为,并能增加对胰岛素的敏感性,明显降低体重。后将此多肽命名为“瘦素”(Leptin)。用分子杂交和免疫组化技术证明,瘦素主要是由白色脂肪细胞产生的一种激素,它作为一种信号分子进入血循环并通过血脑屏障进入大脑后,与下丘脑神经细胞上的瘦素受体结合产生一系列的生理效应。在研究瘦素与肥胖关系时意外发现,大多数肥胖症患者血清瘦素水平并不降低,有的还升高。现在知道,肥胖症患者的主要功能障碍是对瘦素作用的抵抗,也即对瘦素的作用不敏感,其结果就是摄食行为的失控和能量代谢稳态的破坏,导致肥胖的产生。目前认为,肥胖症患者瘦素抵抗的可能原因是:1,血循环中存在与瘦素功能相拮抗的成份;2,瘦素通过血脑屏障进入大脑的运转机制出现障碍;3,瘦素与其受体结合发生异常;4,瘦素与其受体结合后产生的细胞内信号传导途径出现异常。

 

目前认为,瘦素不但能通过调节能量平衡,调节脂肪平衡从而直接控制体重,而且还可以通过 下丘脑-垂体-甲状腺轴调节甲状腺激素的生成间接调节体重。此外,瘦素还可以通。下丘脑-垂体-性腺轴提高促性腺释放激素的生成,增加各种性激素的产生,参与性成熟和生殖过程。瘦素与胰岛β细胞结合抑制胰岛素的产生,破坏糖代谢平衡,出现糖尿病。1995年瘦素的受体基因也被克隆出来,通过瘦素及其受体基因家系与免疫分子白细胞介素等细胞因子及其受体的基因家系具有高度同源性。许多兔疫细胞,如单核细胞、T细胞、树突状细胞膜表面都有瘦素受体。瘦素可以促进T细胞产生白细胞介素-2IL-2),促进T细胞的增殖、分化产生杀伤功能。同样一些免疫细胞因子,如IL-6、肿瘤坏死因子等也可作用于脂肪组织,使其瘦素产生明显增加,体重下降。

 

瘦素的发现及其作用方式的阐明,揭开了脂肪组织的内分泌功能研究的序幕。紧接瘦素的发现,1995年,美国爱因斯坦医学院Scherer教授领导的研究小组又发现了另外一种重要的脂肪细胞分泌激素脂联素(Adiponectin)。目前己证实的由脂肪细胞产生的脂肪细胞因子有几十种,如抵抗素(resistin),肿瘤坏死因子,IL-6,血管紧张素原以及一些糖皮质激素前体等多种脂肪细胞因子(Adipocytokin),它们通过内分泌,旁分泌和自分泌的方式,与神经系统、兔疫系统相互作用,维持着机体的正常生理功能。脂肪分泌激素的功能失调就会导致肥胖症以及糖尿病、心血管病,甚至癌症的发生。

 

脂肪内分泌功能的发现,开启了肥胖症及其相关疾病研究的新方向,近十多年来,脂肪内分泌功能的研究屡获各种科学奖,2010年科尔曼和弗里德受又因“发现瘦素这种调节食欲和体重的激素,开辟了在分子水平上研究肥胖的新方向”而获得拉斯克奖(Albert Lask  Award)。拉斯克奖被称为“美国生物医学的诺贝尔奖”,许多获奖者最终都获得了诺贝尔奖。瘦素及脂肪内分泌功能的发现是现代生物医学研究领域的重大成果,它改变了人们的思维方式,为肥胖症及其相关疾病的预防和治疗开辟了新方向。

 

尽管肥胖症产生的分子机制十分复杂,目前尚未完全清楚。肥胖症的治疗仍是现代医学尚待攻克的难题。但肥胖归根到底是一种生话方式病。人类从远古走来,一路面临的是食物短缺和生存危机。人类在适应环境的进化过程中,选择了自己的遗传结构,所谓‘节俭基因’就是这个自然选择过程的产物之一,它使人类可以尽可能地储存能量以备不时之需,其中一就包括脂肪的形成及其自身功能的调节,它使我们的祖先得以在艰苦的条件下,度过饥荒时代的严酷环境,维持生命的生生不息。这种来自生命本源的印记,已经深深地打入了人类遗传基因之中。在物质生产高度发达的今天,充足的食物导致人们过度地沉溺于口腹之欲,越来越远离了自然的生活方式。这种不健康的生活方式是人类的遗传结构所不能承受的。肥胖及其相关疾病就是机体对这种不良生活方式的报复。从这个意义上看,我们可以说,肥胖症,糖尿病,心血管病,癌症等这类当代医学科学面临的重大疾病,在本质上都是人类‘忘本行为’所导致的文明之病。是要控制它,可能并非生物医学研究所能解决的问题。 

 



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