SCOM：刻画ncRNA协同竞争的泛癌特征揭示潜在致癌生物标志物 

恶性肿瘤是一类复杂的人类疾病，其特征是生长不受控制的恶性细胞扩散及组织浸润。根据最新的全球癌症报告根据国际癌症研究机构(IARC)统计，恶性肿瘤是最常见的全球第二大死亡原因，严重威胁人类生命和健康。根据恶性肿瘤细胞的类型，恶性肿瘤主要分为两类:癌症和肉瘤。与健康细胞相比，肿瘤细胞中的大部分基因的结构和功能发生了变化。多基因协同作用是恶性肿瘤的关键特征之一，提示恶性肿瘤通常是多基因疾病，并且发病机制是由多基因协同作用引起的。 

非编码RNA (ncRNAs)是一类通常不能翻译成蛋白质的各种RNA转录物。通常，ncRNA分为两类:调节性ncRNA和结构性ncRNA。例如，microRNAs (miRNAs)，长非编码RNA (lncRNAs)、环状RNA(circRNAs)和假基因属于调控型 ncRNAs，而核糖体RNA(RNAs)和转移RNA(tRNAs)被认为是结构性ncRNAs。已有研究表明，ncRNA与恶性肿瘤的发生发展密切相关，为恶性肿瘤的诊断和预防治疗开辟了一条有希望的途径。 

作为调控因子，ncRNAs可以通过反式作用和顺式作用的方式调控上千种基因的表达，从而驱动细胞的生物学反应和命运。除了调控因子作用外，通过吸收miRNAs, ncRNAs还可以作为竞争性内源性RNA (ceRNAs)，与被吸收miRNAs的靶基因信使RNA(mRNA)竞争。在ceRNA环境中，miRNA作为连接非编码RNA和编码RNA的介质，形成了比miRNA调控网络更全面的ceRNA网络(由ceRNA和mRNA组成)。到目前为止，有三种类型的ncRNA，包括lncRNA、circRNA和假基因，被广泛认为具有ceRNA功能，并且在临床应用中被认为是潜在的致癌生物标志物。如lncRNA H19作为LIN28的ceRNA促进乳腺癌干细胞维持，circRNA circTP63作为FOXM1的ceRNA加速肺鳞状细胞癌的进展，以及假基因 PTENP1在前列腺癌中作为PTEN的ceRNA。 

ceRNA对恶性肿瘤的调控涉及多个非编码基因和编码基因的相互作用。在ncRNA参与的ceRNA网络中，ncRNA和靶标mRNA之间的竞争关系不是一对一的，而是多对多的。例如，以往研究已经证明，三种ncRNA, H19、MALAT1和PVT1与KLF4、VEGFA、ZEB1和ZEB2四个靶基因协同竞争。这里，我们将一组ncRNA对一组mRNA的这种集体竞争称为“ncRNA协同竞争”。研究发现，这种复杂的基因调控在生理和病理过程中执行着重要任务，被认为是细胞调控网络的关键组成部分。此外，整个细胞系统呈现出功能模块化的特点，每个基因功能模块(即一组基因之间相互作用串扰频繁而不是随机的)在复杂的人类疾病(包括恶性肿瘤)中负责特定的生物学功能。这些发现表明，作为ceRNA的ncRNAs可能协同而不是单独在恶性肿瘤中发挥重要作用。 

在这项工作中，为了发现潜在的致癌生物标志物，我们提出了SCOM (Synergistic 竞争)框架（https://github.com/zhangjunpeng411/SCOM/，图1）表征泛癌中ncRNA协同竞争。SCOM首先系统地预测了31种肿瘤类型(包含8001个肿瘤样本)中与ncRNA相关的ceRNA网络。基于提出的ncRNA协同竞争假说，SCOM采用了三个标准，(i) 显著协同竞争mRNA，(ii)显著正相关，(iii)显著敏感相关，根据ncRNA和靶mRNA的基因表达数据以及预测的ncRNA相关的ceRNA网络，预测ncRNA协同竞争网络(由ncRNA作为ceRNA组成)。通过使用SCOM，我们提供了泛癌症中ncRNA协同竞争的景观，有助于发现潜在的致癌生物标志物。最终，SCOM为发现协同竞争ncRNA(即参与协同竞争的ncRNA)与恶性肿瘤之间的关系提供了一个框架，有助于阐明恶性肿瘤中ncRNA的协同竞争机制。 

图1 SCOM示意图。(a) ncRNA协同竞争假说。作为ceRNA的ncRNA A和ncRNA B共同与mRNA竞争吸附miRNA。在ceRNA竞争背景下，ncRNA A和ncRNA B之间的串扰以协同竞争形式存在。(b)对于泛癌中的每一种肿瘤类型，SCOM首先扩展了SPONGE方法，通过结合基因(包括miRNA、lncRNA、伪基因和mRNA)在匹配肿瘤组织中的表达数据和miRNA靶标调控(包括miRNA-lncRNA、miRNA-伪基因和miRNA-mRNA)的先验信息，预测ncRNA相关(包括lncRNA和伪基因)的ceRNA网络。通过整合匹配肿瘤组织中的基因(包括作为ceRNA的lncRNA、假基因以及靶标mRNA)表达数据和预测的ncRNA相关的ceRNA网络，SCOM利用三个标准推断泛癌中每种肿瘤类型的ncRNA协同竞争网络。基于预测的31种恶性肿瘤的ncRNA协同竞争网络，SCOM进一步揭示了潜在的致癌生物标志物 

为了给生物学家提供一个方便和可访问的恶性肿瘤ncRNA协同竞争格局的网络资源，我们开发了一个全面的交互式数据库，SCOMdb(图2，https://comblab.cn/SCOMdb/)。通过使用这个基于web的资源，用户可以浏览特定恶性肿瘤中ceRNA相互作用(图2a)。它还提供了恶性肿瘤中ncRNA的协同竞争相互作用(图2b)。此外，用户还可以查询恶性肿瘤中感兴趣的枢纽ncRNA(图2c)。本工作所有数据均可下载，供下游分析使用(图2d)。为了帮助用户将SCOM应用于新的数据集，我们还提供了SCOM R包，通过整合样本匹配基因(ncRNA和mRNA)表达数据和假定的miRNA-靶标相互作用来推断ncRNA协同竞争(图2e)。与现有收集ceRNA相互作用的数据库(如ENCORI、SPONGEdb、LncACTdb和LnCeCell)不同，SCOMdb侧重于提供ncRNA作为ceRNA的协同竞争相互作用。所提供的SCOM资源将不断更新，并可作为对研究恶性肿瘤中ncRNA协同竞争感兴趣的生物学家的宝贵资源。

图2 SCOMdb数据库示意图。(a)泛癌中ceRNA调控研究。(b)泛癌中ncRNA协同竞争研究。(c) 泛癌中枢纽ncRNA检索。(d)提供所有资源供下载作进一步分析。(e) SCOM方法可供用户使用自己的数据集研究ncRNA协同竞争 

本文源于“生物的进化是一段协同与竞争的旅程”，从ncRNA角度研究ncRNA之间的协同与竞争。它不仅仅适用于恶性肿瘤疾病，也同样可以应用于其他人类复杂疾病的ncRNA协同竞争机制研究。识别ncRNA协同竞争的SCOM代码可以参见https://github.com/zhangjunpeng411/SCOM/，配套的web数据库SCOMdb参见https://comblab.cn/SCOMdb/。 

参考文献

[1] Zhang J, Liu L, Wei X, Zhao C, Li S, Li J, Le TD. Pan-cancer characterization of ncRNA synergistic competition uncovers potential carcinogenic biomarkers. PLoS Computational Biology. 2023, 19(10): e1011308. https://doi.org/10.1371/journal.pcbi.1011308. 

以往推荐如下：

1. 分子生物标志物数据库MarkerDB

2. 细胞标志物数据库CellMarker 2.0

3. 细胞发育轨迹数据库CellTracer

4. 人类细胞互作数据库：CITEdb

5. ​EMT标记物数据库：EMTome

6. EMT基因数据库：dbEMT

7. ​EMT基因调控数据库：EMTRegulome

8. RNA与疾病关系数据库：RNADisease v4.0

9. RNA修饰关联的读出、擦除、写入蛋白靶标数据库：RM2Target

10. 非编码RNA与免疫关系数据库：RNA2Immune

11. 值得关注的宝藏数据库：CNCB-NGDC

12. 免疫信号通路关联的调控子数据库：ImmReg

13. 利用药物转录组图谱探索中药药理活性成分平台：ITCM

14. AgeAnno：人类衰老单细胞注释知识库

15. 细菌必需非编码RNA资源：DBEncRNA

16. 细胞标志物数据库：singleCellBase

17. ​实验验证型人类miRNA-mRNA互作数据库综述

18. 肿瘤免疫治疗基因表达资源：TIGER

19. 基因组、药物基因组和免疫基因组水平基因集癌症分析平台：GSCA

20. 首个全面的耐药性信息景观：DRESIS

21. 生物信息资源平台：bio.tools

22. 研究资源识别门户：RRID

23. 包含细胞上下文信息的细胞互作数据库：CCIDB

24. HMDD 4.0：miRNA-疾病实验验证关系数据库