从跨学科对话视角模拟癌症的群体细胞行为 

研究癌症的传统方法是研究单个细胞是如何通过一系列逐步突变获得生存、生长和移动能力的。对单个细胞的关注导致了对同源物和肿瘤抑制剂的功能、细胞周期检查点、细胞生长控制、DNA损伤修复和细胞死亡机制的重要发现；然而，它已经很难对癌症发展进行更全面和系统的理解。最近，对癌症的“一个流氓细胞”观点发生了转变，越来越多的癌症生物学家和工程师开始将这种疾病视为一个复杂的系统。在这个系统中，癌症细胞获得的能力与它们与其他细胞类型（突变或非突变）的相互作用密切相关，并牢牢植根于细胞生存以外的细胞行为、生长、分裂和运动（例如入侵、静止、空间格局和重塑环境）。 

群体细胞行为受到环境的强烈影响，有助于肿瘤进展为不同阶段，包括起始、转移、复发和对治疗的反应。例如，当从小鼠肿瘤中提取畸胎癌细胞并将其注射到发育中的胚胎中时，幼崽仍然正常发育。如果将这些细胞分离并注射到支持肿瘤的环境中，就会再次获得畸胎瘤，这表明周围环境在抑制肿瘤形成方面的重要性。细胞经常群体作用，逃离原发性肿瘤，侵入周围的基质，当细胞一起而不是单独穿过血管系统时，转移可能更有效。同样，治疗反应可能取决于细胞间的相互作用。例如，肿瘤细胞通过基质成纤维细胞的肝细胞生长因子调节生长因子信号传导，从而逃避BRAF突变疗法。最后，肿瘤细胞和免疫系统之间的动态相互作用对恶性肿瘤的获得和对治疗的反应至关重要。尽管如此，我们目前缺乏定量和概念模型来考虑跨多个空间和时间尺度发生的细胞-细胞相互作用的多样性。这些模型需要解释与癌症相关的群体行为谱。 

来自不同生物和定量领域的一组研究人员最近聚集在美国国家癌症研究所（National Cancer Institute）主持的一个为期5天（2021年2月25日至26日和3月1日至2日、5日）的创新实验室中，该实验室名为“癌症中突发细胞行为建模”，研究癌症组织中的单个细胞行为及其相互作用产生的群体行为，并从其他遇到类似情况的科学学科中吸取教训和挑战。在这里，Adler等人总结了一下这次谈话的主要主题。 

群体行为产生于不同细胞之间的相互作用。越来越清楚的是，癌症中不同类型的群体行为植根于细胞之间的关系。癌症细胞可以相互作用或与非恶性细胞相互作用。非恶性细胞，如巨噬细胞和成纤维细胞，也可以相互作用。相互作用可以是短期的（例如可扩散的、电信号或主动应激）或长期的（例如分泌成分，如细胞外基质，可以改变组织硬度、配体可用性等）。反过来，这些相互作用嵌入周围组织、免疫系统以及化学和物理微环境中。通过了解细胞如何相互作用以产生肿瘤行为，我们可以操纵这些相互作用来防止肿瘤进展，并改进针对这些相互作用的未来药物设计。至少，这种理解需要确定所涉及的细胞伙伴、相互作用方向、细胞间信号的性质（例如机械、电气或化学），以及细胞如何解释这些特性。肿瘤微环境的空间分子图谱提供了关于群体行为的这些关键组成部分的信息测量。然而，需要进一步发展实验和计算方法，以了解这些动态系统是如何产生群体结果的。 

什么是状态？在理解群体行为时，定义细胞状态的概念是很重要的。不同领域以独特方式使用这个术语。在细胞和分子生物学中，单个细胞的状态被定义为其分子成分的构型。在粗粒度水平上，我们可以通过细胞中每个分子i的数量x_i来定义给定时间的细胞状态S(t(。S(t)_i是状态向量；对于N个分量的单元，S(t)=[x₁(t)，x₂(t),…, x_N(t)]。单细胞RNA测序测量产生包括数千种转录物类型的状态载体。更完整的描述还可能包括分子随时间的胞内位置和运动，以及分子特性，如细胞的机械、形态和电描述符。细胞和细胞组是具有状态变量的动态系统，这些状态变量随着时间的推移而自主变化（例如，通过突变和生物噪声）或由于微环境因素和细胞-细胞相互作用而变化。因此，我们需要超越细胞状态目录，了解相互作用如何塑造这个系统，从而在癌症中产生群体水平的结果。 

确定癌症细胞的行为并列举其遗传和分子基础，可以解释癌症进展。然而，这个过程中的关键步骤难以解释，限制了我们对起始、转移、复发和治疗反应的理解。将癌症作为一个多细胞过程进行研究，涉及组织层面上的多种交互作用和反馈机制，这对于推动该领域的发展至关重要。这将需要开发新的模型系统和测量模式，并在体内进行验证，以提供深入的定量表型和分子数据。将这些测量放在适当的概念框架中，需要适应相邻领域的概念，并建立多细胞现象的新数学和计算模型。测试这些模型将需要在分子、细胞和组织尺度上扰动组织的新工具。开发这些方法最终会有助于理解癌症是一个复杂的系统吗？这种理解会对临床产生影响吗？Adler等人认为，由于群体行为在癌症进展和治疗抵抗中起着重要作用，解开调节群体行为的细胞相互作用网络将为减缓、阻止、逆转甚至预防癌症提供新的策略。

有关“癌症中的互作和群体行为研究（图1）”和“其他领域的经验教训”详细内容可以参见文献[1]。

图1 互作和反馈模式

参考文献

[1] Adler FR, Anderson ARA, Bhushan A, Bogdan P, Bravo-Cordero JJ, Brock A, Chen Y, Cukierman E, DelGiorno KE, Denis GV, Ferrall-Fairbanks MC, Gartner ZJ, Germain RN, Gordon DM, Hunter G, Jolly MK, Karacosta LG, Mythreye K, Katira P, Kulkarni RP, Kutys ML, Lander AD, Laughney AM, Levine H, Lou E, Lowenstein PR, Masters KS, Pe'er D, Peyton SR, Platt MO, Purvis JE, Quon G, Richer JK, Riddle NC, Rodriguez A, Snyder JC, Lee Szeto G, Tomlin CJ, Yanai I, Zervantonakis IK, Dueck H. Modeling collective cell behavior in cancer: Perspectives from an interdisciplinary conversation. Cell Syst. 2023;14(4):252-257. doi: 10.1016/j.cels.2023.03.002.

以往推荐如下：

1. 分子生物标志物数据库MarkerDB

2. 细胞标志物数据库CellMarker 2.0

3. 细胞发育轨迹数据库CellTracer

4. 人类细胞互作数据库：CITEdb

5. ​EMT标记物数据库：EMTome

6. EMT基因数据库：dbEMT

7. ​EMT基因调控数据库：EMTRegulome

8. RNA与疾病关系数据库：RNADisease v4.0

9. RNA修饰关联的读出、擦除、写入蛋白靶标数据库：RM2Target

10. 非编码RNA与免疫关系数据库：RNA2Immune

11. 值得关注的宝藏数据库：CNCB-NGDC

12. 免疫信号通路关联的调控子数据库：ImmReg

13. 利用药物转录组图谱探索中药药理活性成分平台：ITCM

14. AgeAnno：人类衰老单细胞注释知识库

15. 细菌必需非编码RNA资源：DBEncRNA

16. 细胞标志物数据库：singleCellBase