疑似狂犬病暴露后预防失败的报道

Stacy M. Holzbauer

背景:在美国，使用现代细胞培养疫苗的人没有狂犬病暴露后预防(PEP)失败的记录。2021年1月，一名84岁的男性在被患狂犬病的蝙蝠咬伤6个月后死于狂犬病，尽管他及时接受了狂犬病暴露后预防措施(PEP)。我们调查了突破性感染的原因。

方法:我们回顾了医疗记录、实验室结果和尸检结果，并进行全基因组测序(WGS)来比较患者和蝙蝠病毒序列。对患者使用的PEP生物制剂的储存、使用和完整性进行了评估；对剩余狂犬病免疫球蛋白的样品进行效力评估。我们对可能接触蝙蝠的人和患者的密切接触者进行了风险评估。

结果:血清和脑脊液中存在的狂犬病毒抗体是非中和性的。死前血液检测显示，该患者患有未被识别的意义不明的单克隆丙种球蛋白病。尸检结果显示狂犬病脑膜脑炎和转移性前列腺癌。WGS发现病人和肇事蝙蝠身上的狂犬病毒序列是相同的。在服用PEP的效力、质量控制、服用或储存方面未发现任何偏差。在332名评估病例患者潜在狂犬病暴露的人中，3人(0.9%)需要进行PEP。

结论:这是西半球首次报道的使用细胞培养疫苗的狂犬病PEP失败。宿主介导的初级疫苗失败归因于以前未被认识到的免疫受损，这是对这种突破性感染最可能的解释。如果对免疫功能低下有任何怀疑，临床医生应考虑在完成PEP后测量狂犬病中和抗体滴度。

狂犬病是一种人畜共患的、疫苗可预防的病毒性疾病，影响哺乳动物。狂犬病毒通常通过受感染的哺乳动物叮咬后的唾液传播。狂犬病在症状出现时的死亡率>为99%，每年导致全球估计有59,000人死于。如果暴露后狂犬病预防（PEP）在症状出现前使用，则对预防疾病非常有效。美国免疫实践咨询委员会（ACIP）建议PEP包括立即清洗伤口，在伤口内和周围浸润人狂犬病免疫球蛋白（HRIG）（未接种疫苗的人），以及肌肉注射现代细胞培养狂犬病疫苗；该方案取决于暴露者的免疫力和疫苗接种史。

在美国，每年约有6万人在确诊或疑似接触狂犬病后接受PEP治疗。在2000-2021年期间，每年平均有2.5人（中位数：2，范围0-8）死于狂犬病，没有人在症状出现前接受暴露前或暴露后预防。我们描述了首次在西半球使用现代细胞培养疫苗报告的狂犬病PEP失败，该患者在确诊暴露后立即接受了PEP。

2020年7月27日，明尼苏达州一名84岁的男子被一只蝙蝠咬着他的右手惊醒。7月30日，该蝙蝠在明尼苏达州卫生部（MDH）检测出狂犬病呈阳性（图1），促使当天开始进行PEP。该患者以前未接种过狂犬病疫苗。虽然没有明显的伤口，但他在接触后用肥皂和水洗手。患者在急诊科（ED）接受HRIG（总剂量20 IU/kg，尽可能浸润咬伤部位，其余注入右大腿）和狂犬病疫苗。患者病史包括冠状动脉旁路术和自动除颤器、II型糖尿病、高血压、高脂血症、慢性肾病（2/5期）和良性前列腺增生。他额外接受了三剂狂犬病疫苗（第3、7、14天），建议以前未接种免疫能力的人。患者的妻子因在睡眠中可能未被识别的暴露而接受了PEP治疗。她接受了相同的治疗方案，相同的日期和相同的医疗机构，两人都在8月13日完成了PEP。患者接受了来自两个不同批次的四种疫苗。患者的妻子接受了来自四种不同批次的四种疫苗，其中包括与患者相同的两种批次。随后通过12S rRNA基因测序（SS 4）确定该蝙蝠为银毛蝙蝠（鼻盲蝠）。

2021年1月7日，在暴露和使用PEP约5个月后，患者出现右侧面部严重的疼痛发作，右眼流泪过多。他于1月9日接受ED检查，红细胞沉降率升高（110mm/小时），因怀疑为三叉神经痛或颞动脉炎，使用羟考酮、卡马西平和皮质类固醇出院。患者的症状持续存在；他于1月11日在诊所接受了手术清除评估，并在1月12日的远程医疗预约期间进行了术前颞动脉活检评估。他于1月13日因面部感觉异常、吞咽困难、双侧肩臂肌痛、右臂感觉异常、恶心和呕吐返回ED。他因羟考酮引起的恶心而服用昂丹司酮出院。1月14日，他返回ED，因面部疼痛和感觉异常恶化、全身无力和吞咽困难导致的口服摄入量减少而住院。他患有构音障碍、盗汗、右眼发红和不适、右侧面瘫和左耳疼痛。头部的计算机断层扫描无异常。颞动脉活检显示未见动脉炎。临床团队认为狂犬病是由于临床表现和确诊暴露，但在进行狂犬病诊断测试之前，由于患者被给予及时和适当的PEP，首先探索其他感染、自身免疫和副肿瘤诊断。

1月15日，脑脊液（脑脊液）分析显示10个有淋巴细胞优势，与病毒性脑炎（SS 2）一致。病人因缺氧和无法保护气道而被插管。1月16日，他出现发烧，一直持续到死亡，有记录的最高温度为103.1°华氏度（39.5°C）。自主神经功能障碍的体征包括需要去甲肾上腺素的血压不稳定。血清蛋白电泳显示免疫球蛋白（Ig）M单克隆抗体病（MGUS），在IgA和IgG降低时，单克隆蛋白升高，IgM降低。MYD88 L265P改变，一个与产生IgM的淋巴浆细胞性淋巴瘤和IgM MGUS高度相关的突变，检测为阴性。其他诊断测试没有贡献，患者没有改善经验治疗。死前标本被提交到美国疾病控制和预防中心（CDC）进行狂犬病检测。

停用支持性治疗，患者于1月22日症状出现后15天死亡。CDC于1月26日确诊为RABV感染（表1；SS 5）。采用实时逆转录-聚合酶链反应（RT-PCR）检测唾液中的病毒RNA，脑脊液中抗狂犬病抗体的检测证实了狂犬病诊断的实验室标准。虽然间接荧光抗体（IFA）检测脑脊液和血清中检测到RABV IgG，但快速荧光聚焦抑制试验（RFFIT）检测脑脊液或血清中未检测到RABV中和抗体，表明PEP期间对狂犬病疫苗无免疫应答，提示免疫缺陷。RT-PCR检测在颈部皮肤活检中未检测到RABV RNA。

已启动了一项公共卫生调查，以了解狂犬病突破性感染的原因，并确定可能接触到来自该患者的狂犬病毒的家庭成员和卫生保健人员（HCP）。

由未诊断的免疫抑制共病导致的宿主介导的初级疫苗失败（即，宿主在PEP后无法产生保护性抗体反应）是对患者致命结果的最简单的解释。一般来说，接种过疫苗的个体的免疫反应是通过检测血清中的中和抗体来确定的，而这在该患者中是不存在的。此外，MGUS与感染风险和死亡率增加以及接种后滴度水平降低相关。在这例患者中，无浆细胞异常的MGUS可能继发于前列腺腺癌。尸检时没有淋巴瘤或浆细胞肿瘤可能是由于最近使用了皮质类固醇（图1）。患者的高龄和共病可能影响血清转化，尽管已知免疫衰老和他的共病都没有免疫抑制作用，狂犬病疫苗是高度免疫原性的。

我们已经排除了导致PEP失败的其他潜在原因。首先，超免疫球蛋白的制造略超过了指定的最低效力。超过最低标准的效力过剩确保了预期的、相对较小水平的IgG降解不会影响有效性（食品和药物管理局，个人交流）。在制造商报告和CDC的独立测试中，从相同批次获得的HRIG超过了最低效力标准，表明它们是正确生产和有效的。患者接受了30.9 IU/kg的剂量（基于RFFIT测试），但高达40 IU/kg的剂量对狂犬病疫苗接种的免疫应答没有临床相关影响。相反，不接种疫苗的HRIG预计不会对RABV感染提供完全保护；在一项研究中，仅使用HRIG治疗后，未接种疫苗的动物中只有25%的动物在RABV感染后存活。此外，HRIG效价测试显示，对从患者身上分离出的银毛蝙蝠病毒完全中和，排除了这种特异性病毒将逃脱HRIG 中和的假设。第二，来自患者妻子的RVNA阳性滴度证实了至少有一种疫苗是免疫原性的。在进行本次调查时，世界卫生组织（WHO）和ACIP使用了不同的标准，即在暴露前或暴露后预防完成后1-2周收集的血清有望完全中和攻毒病毒；每ACIP1：5，每世卫组织≥0.5 IU/mL。虽然患者妻子的滴度低于WHO标准，但她的血清在高于ACIP标准的稀释水平上显示出完全的中和作用。考虑到她的血清是在PEP完成近6个月后收集的，这些结果表明有足够的疫苗应答，因为抗体滴度可以预期在PEP完成后的2-6个月内下降。第三，在PEP的制造、存储或管理中没有发现偏差。由于标准的NIH效价测试和生产，因此没有对涉及批次的疫苗产品进行重复的NIH效价测试和抗原测试记录中没有显示出任何异常情况。最后，根据与患者和蝙蝠分离物的难以区分的序列，可以排除患者在完成PEP后进行第二次隐式暴露的可能性。

全球每年有超过2900万人，美国有6万人接受PEP的，但在及时和适当地使用PEP后感染RABV却非常罕见。一项关于1980-2022年期间全球PEP失败的系统文献综述发现了124例病例，其中没有一例是由蝙蝠RABV变异引起的。其中，54例在PEP核心实践中没有已知的偏差；仅对3例进行了RIG效力试验，对2例进行了疫苗效力试验，所有这些试验都排除了PEP生物制剂的失败。其余70例已知的PEP核心实践存在偏差。虽然报告不够详细，无法得出是否进行了效力测试的结论，但它们最多包括3次RIG效力测试和5次疫苗效力测试，没有一个被发现是的过错。免疫损害条件很少被确定为PEP失败的原因，可能是因为这些信息没有被常规收集。在54例PEP失败中没有已知的偏差，3人报告有慢性共病，没有人有免疫抑制。当将定义扩大到包括70例核心实践中已知偏差的PEP失败时，只有2人被诊断为免疫抑制。

这项调查对少数需要PEP的人来说是值得注意的。尽管与之前的美国调查（SS 10）相比，有密切接触者的HCP数量更多，但建议接受PEP的暴露者比例（0.9%）明显较低。这可能归因于SARS-CoV-2大流行，因为对SARS-CoV-2的个人防护设备（PPE）建议超过了治疗狂犬病患者推荐的标准预防措施。考虑到PEP和与PEP相关的费用在每人3764-21754美元之间，增加使用PPE 可能导致大量节省PEP相关的卫生支出。

我们的调查受到几个局限性。首先，我们没有评估从所有相关批次中接受狂犬病疫苗的个体的血清滴度。第二，没有患者的血清样本来确定MGUS时间轴。此外，尽管在接种后收集的单个血清中检测到对近期流感疫苗的抗体升高，但没有配对血清预接种阻止了近期流感疫苗与过去流感病毒暴露的交叉反应反应区分开来。尽管存在这些局限性，但据我们所知，我们的调查是唯一一个调查PEP生物制剂、潜在的隐性暴露和潜在的共病的研究。

本报告强调了解释狂犬病ACIP指南的几个考虑因素，特别是在免疫功能低下的人。这些指南承认，狂犬病疫苗和其他疫苗一样，对免疫功能低下的患者可能效果较差。自2008年以来，ACIP一直建议免疫功能低下的个体接受额外的疫苗剂量，如果狂犬病血清学显示滴度不足，则增加剂量。在这种情况下，挑战是患者没有被诊断为免疫损害状态，也没有表现出明显的临床体征，因此没有考虑额外的剂量和滴度。临床医生可以考虑对使用狂犬病PEP的患者的系统进行审查。如果怀疑有免疫缺陷，请谨慎地获得抗体滴度。对于免疫功能低下的患者，可能需要努力优化患者的免疫系统，并且可能需要使用一系列的HRIG或疫苗剂量。通过与卫生部门和CDC的协商，已经成功地管理了需要狂犬病PEP的严重免疫缺陷患者。需要进一步的研究来评估是否应该对对PEP反应不充分的人使用额外的HRIG，以及是否应该在高风险狂犬病暴露之前系统地促使立即启动PEP。虽然早期接种疫苗不会改变患者的免疫功能障碍，但目前尚不清楚快速接种HRIG是否已经改变了结果。

Holzbauer SM, Schrodt CA, Prabhu RM, Asch-Kendrick RJ, Ireland M, Klumb C, Firestone MJ, Liu G, Harry K, Ritter JM, Levine MZ, Orciari LA, Wilkins K, Yager P, Gigante CM, Ellison JA, Zhao H, Niezgoda M, Li Y, Levis R, Scott D, Satheshkumar PS, Petersen BW, Rao AK, Bell WR, Bjerk SM, Forrest S, Gao W, Dasheiff R, Russell K, Pappas M, Kiefer J, Bickler W, Wiseman A, Jurantee J, Reichard RR, Smith KE, Lynfield R, Scheftel J, Wallace RM, Bonwitt J. Fatal Human Rabies Infection with Suspected Host-mediated Failure of Post-Exposure Prophylaxis Following a Recognized Zoonotic Exposure-Minnesota, 2021. Clin Infect Dis. 2023 Mar 29:ciad098. doi: 10.1093/cid/ciad098. Epub ahead of print. PMID: 36988328.