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285.新冠肺炎疫苗接种:未来之路

已有 1153 次阅读 2022-11-25 19:53 |个人分类:新冠疫苗|系统分类:科普集锦


 

新冠肺炎疫苗接种:未来之路

摘要

各种各样成功的第一代新型冠状病毒疫苗在控制新冠肺炎疫情的努力中发挥了巨大作用,尽管不公平的分配仍使许多人容易受到感染。下一阶段将面临更多挑战。其中包括优化加强免疫的免疫学原理——频率和剂量——以及建立经得起未来考验的、持久的免疫系统以抵御即将到来的病毒变异的最佳方法,包括在儿童中。疫苗生产商和技术的前景可能会变得更加多样化。现在有必要对未来的方法进行评估:一些人倾向于频繁加强第一代原型株S蛋白疫苗,另一些人则建议使用当前的变异序列、多价疫苗或泛冠状病毒策略进行频繁调整。

 

缓解严重急性呼吸综合征冠状病毒2型(SARS-CoV-2)疫情的有效疫苗的快速生产和临床开发证明了几十年来在免疫学、疫苗学和佐剂生物学方面的研究和连续进步。在抗击新冠肺炎的战斗中经过临床测试,回报比预期的要高,为许多其他传染病的疫苗学提供了新的动力。

 

许多杰出和全面的近期综述文章已经比较了单个疫苗的细节、临床试验数据、免疫参数和安全性概况,因此在此重申这些观点没有什么附加价值。从发现一种新的病原体序列到大规模推广疫苗,不到一年的时间就过去了。开发了数百种疫苗,其中100多种已进入临床试验,约24种目前已获授权并在使用中。命中率一直很高,只有10种候选疫苗因临床试验效果不佳而被放弃。然而,这种科学上成功的疫苗学被不公平的全球分布所抵消。已经注射了超过90亿剂疫苗——足够给每个可接种年龄的人注射一剂了——但是疫苗的分发严重失衡。目前全球有一半人口未接种疫苗,低收入国家只有4%的人口接种了疫苗。随着新冠肺炎疫情继续肆虐,如果没有成功疫苗项目的缓解效果,事件(和死亡率)将会严重得多。估计新冠肺炎疫苗挽救的生命数量一直具有挑战性,尤其是当全球死亡人数本身就是不确定性的来源时,但目前估计挽救了超过70万条生命。

 

过去两年中许多高水平的疫苗决策都没有争议:有效疫苗在抗病毒策略中的中心地位,在保护靶向S蛋白中和中的关键作用(基于先前对SARS-CoV和MERS的了解),以及有效、令人兴奋、可扩展的疫苗技术的应用——等待疫苗交付——RNA、DNA和重组蛋白与新型佐剂和腺病毒平台。然而,对于以前从未如此大规模部署的技术来说,疫苗的安全性和持久性带来了一个陡峭的学习曲线。

疫苗安全

进入新冠肺炎全球疫苗接种计划,疫苗安全和疫苗犹豫提出了相当大的挑战:各国之间不同程度的疫苗犹豫有可能破坏保护范围,犹豫通常与安全问题和/或对政府当局的怀疑有关。在180多个国家的不同年龄段人群中接种了数十亿剂疫苗,安全记录良好。大多数国家的疫苗接种率超过了最初的预测。值得注意的严重或致命不良事件报告包括过敏反应、心肌炎,以及偶尔伴有血小板减少的致命血栓性事件,不同疫苗平台之间存在一定差异。疫苗诱导的免疫性血小板减少症和血栓形成(VITT)与腺病毒载体疫苗。英国的“黄卡”不良事件报告在3100万剂疫苗中导致了260例VITT病例,这些病例倾向于年轻接受者。最初病例的死亡率为22%。该机制被定义为诱导抗血小板因子-4(PF4)自身抗体,靶向肝素结合位点的表位,并在对PF4与腺病毒成分。对这一途径的进一步描述将使疫苗改造能够消除这一效应。在mRNA疫苗的某些接受者中,报告了少量心肌炎和心包炎病例。同样,挑战在于使用标准化的国家和国际不良事件报告系统来进行人群水平的风险评估。来自英格兰的一系列病例报告估计,第一剂AZ/ChadOx1和辉瑞/BNT162b2的其他心肌炎病例为百万分之一到二,Moderna/mRNA-1273的其他心肌炎病例为百万分之六。这些风险应该与新型冠状病毒病毒感染后一个月内每百万人发生40起心肌炎事件的风险相比较。

减弱和增强

进入2022年疫情的第3年,新型冠状病毒疫苗学的参与条款已经超越了最初的紧急开发第一代疫苗,以缓解经常导致致命性肺炎的呼吸道病毒。我们反思现状的目的是考虑一些备受争议的问题和前进的选择。

一个主要的担忧是对感染的有效免疫保护(但不是对严重或致命疾病的免疫保护)似乎在迅速减弱我们是否面临着一个频繁加强针的未来,这在多大程度上将我们带入一个未知的领域,即免疫系统和记忆的增量聚焦?策略是继续使用传统的S蛋白序列,在任何给定的时间频繁地重新校准最麻烦的突变[即关注的变异(VOCs)],并开发多价疫苗吗?还是优先开发具有更广泛交叉保护作用的疫苗,这些疫苗将更广泛地依赖于S蛋白还是病毒免疫组 (图1)?这些问题中的许多都回到了最核心的不确定性:我们对与新型冠状病毒未来关系的期望是什么,因此我们需要我们的疫苗策略来实现什么?

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图1.B细胞和CD4水平的新型冠状病毒免疫组+和CD8+T细胞.

尽管目前的疫苗主要集中于S蛋白蛋白作为免疫原,但免疫系统识别新型冠状病毒病毒蛋白质组中的表位,包括血清反应性抗原和由CD4和CD8 T细胞识别的抗原

 

疫苗覆盖率高的国家通常被认为已经切断了新冠肺炎感染与住院和死亡率之间的联系,为我们提供了一个“带着病毒生活”的未来,但这一假设包含了一个伦理难题,即使在疫苗接种率相对较高的国家也是如此。在当前几乎所有的感染都归因于Omicron变异体的时候,如果当前的条件向前推断,英国可能会每年发生1500万例感染和超过50,000例额外死亡,而美国每年发生约2600万例感染和400,000例额外死亡。这些统计数据在以前的现代医疗实践中是不可容忍的,并将迫使人们重新评估更广泛的医疗保健服务。然而,消灭新型冠状病毒似乎越来越站不住脚了。

 

另一种情况是,病毒进化突变将我们带入一种与更良性、类似普通感冒的病原体的地方性关系。这种预测的证据有时可以从四种关键的常见人类感冒冠状病毒OC43、229E、NL63和HKU1的进化分析中推断出来。然而,这一过程的时间范围可能从几年到几十年甚至几个世纪。

当前新型冠状病毒疫苗的免疫学思考

对于大多数广泛使用的疫苗,开始的前提是新型冠状病毒病毒传播的致命弱点是S蛋白的受体结合结构域(RBD)和人血管紧张素转换酶2 (ACE2)之间的相互作用,并且在该界面引发针对表位的高水平中和抗体(nab)的免疫原将是有效的。这导致了用于免疫呈递的稳定或非稳定的棘波表达的广泛方法。主导临床开发的mRNA(辉瑞,Moderna)和腺病毒(阿斯利康,Gamaleya,强生)疫苗平台已经在不同的地理和疾病环境中进行了几十年的实验性试验。然而,我们在临床试验和新冠肺炎疫苗实施策略中使用了相对稀疏的关键特征数据集,包括免疫启动和相对长期免疫记忆。很快就清楚了,一般来说,mRNA疫苗在诱导高nAb应答方面是突出的,而腺病毒疫苗则稍差,尽管它们可以诱导更高的T细胞应答。中和抗体滴度被认为是针对症状性疾病,这些较高的nAb反应可能是这些试验中mRNA疫苗更有效的基础。在现实生活中,特别是考虑到严重疾病和死亡的更相关的终点,腺病毒和mRNA疫苗,根据所讨论的VOC,具有相似和高度的有效性。

最近对ChAdOx1 nCov19和Moderna/mRNA-1273中COP的研究,在与保护免受症状性感染相关的结合抗体和抗体水平方面,得出了类似的结论。人们越来越注意更广泛地考虑疫苗诱导的保护性免疫的不同方面及其持久性。这是从系统疫苗学、系统血清学(包括非中和抗体的贡献)以及B和T细胞记忆反应的详细免疫表型、特异性和免疫库分析的研究中得出的,包括人类攻击研究(图2)。教科书免疫学的真理和疫苗学的关键是,在没有持续抗原刺激的情况下,最初的血清抗体产量减少,但B和T细胞记忆已经为重复遇到时的快速保护性反应做好了准备。从这个角度来看,对血清nab减少的分析将有助于扩展到考虑其他免疫区室的作用,包括粘膜抗体和全身性和肺驻留记忆T细胞(图2)。

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图2.拓宽对全身和粘膜保护相关性理解的策略.

迄今为止,大多数免疫分析来自于监测外周血中的系统免疫。展望未来,了解粘膜和肺驻留免疫的动力学和持久性将非常重要,重点是特定的B和T细胞免疫库。这可能包括真人挑战模型。

 

 

随着大多数欧洲和北美疫苗接种计划在2020年底或2021年初开始,直到2021年下半年才积累关于疫苗持久性和突破性感染的数据。疫情开始时的基线假设是,通过类比对普通感冒HCoVs的周期性季节性易感性,对活感染的B细胞免疫可能表现出较差的持久性。与此一致,疫情早期的研究强调了病毒(在严重感染中)破坏生发中心建立的能力,生发中心构成了用于建立具有亲和力成熟的免疫记忆的“任务控制。相比之下,疫苗诱导的免疫预计会更均匀、更持久,因为疫苗表达平台缺乏冠状病毒破坏免疫引发的进化适应。然而,考虑到以前的数据很少,预测基于mRNA或腺病毒的疫苗给药后的长期免疫记忆是困难的。考虑到S蛋白抗原在注射部位相对短暂的表达以供树突状细胞摄取和加工,这是否会产生足够的抗原储备来触发持久的、完全成熟的免疫记忆?Elegant使用细针抽吸物分析接种患者引流淋巴结细胞的研究(使用mRNA疫苗)显示,接种确实诱导了预期的生发中心反应。无论是在感染后还是在两剂疫苗接种后,Ab反应性的衰减动力学模型预测的反应半衰期将使大多数人受到保护超过一年。

 

一年后,人们可以开始评估人类免疫记忆史上最大规模实验的真实数据。有三组进行比较:感染、接种疫苗、接种疫苗和感染(所谓的混合免疫)。对感染的新型冠状病毒免疫反应表型显示了预期的高斯分布:低反应者被认为更容易再次感染,而高反应者被认为在减弱回到易感性之前具有更大的保护空间。mRNA疫苗接种后的抗体水平通常高于病毒感染后的水平,而腺病毒疫苗接种后的水平大致与病毒感染一致。在接种疫苗后的几个月内,血清Ab水平迅速下降,而在那些被感染并随后接种疫苗的人中,应答的质量和数量显著增加。此外,确实存在丰富的B细胞和T细胞记忆反应,以及B细胞体细胞超突变和亲和力成熟的证据——成功引发适应性免疫记忆的标志。在受感染或接种的组中,抗体减弱比预想的更快,这在大约4至5个月的Ab结合试验或功能中和试验中是明显的。鉴于记忆T细胞和B细胞已经准备就绪,对Ab减弱的担忧是否被夸大的试金石来自突破性病例、住院和死亡的数据。答案是灰色的,而不是黑色或白色的:从第二剂疫苗接种后5个月左右开始,突破性感染变得相当普遍,这与nAb滴度的下降相一致。另一方面,可能通过激活记忆T和B细胞保护,对严重感染、住院和死亡有持久的保护,如果不是对传播和轻度疾病的保护。尽管如此,来自Delta和随后Omicron感染和再感染的疾病负荷已经如此繁重,以至于许多国家已经开始第三次疫苗加强剂量。在美国,异源加强剂在强生疫苗接种后2个月和mRNA疫苗接种后6个月被批准。2022年1月,以色列成为第一个开始大规模第四剂加强计划的国家。对免疫减弱和易感性的理解的快速增加强调了支撑疫苗认证的数据集的脆弱性:知道一个人接种了疫苗会减少住院(和死亡)的统计可能性,但仅此而已,接种两次或三次疫苗的个体可能会被感染(有时无症状)并传播新型冠状病毒感染。

 

在许多需要国家咨询机构实时解决的疫苗接种方案问题中,有一个是顺序加强方案的优化。这包括需要了解异源、“混合和匹配”疫苗组合的安全性和免疫学。迄今为止,大多数国家都倾向于将mRNA疫苗用于加强免疫项目。考虑到这些疫苗的成本和供应链问题,这种方法可能会限制加强剂的广泛使用。在第二次剂量后38周使用AZ/ChAdOx1作为第三次剂量加强剂与强免疫相关,并且没有证据表明重复使用腺病毒构建体通过诱导抗载体Ab。最近的一项研究比较了在第二剂Coronavac后6个月给予的同源Coronavac加强剂与异源腺病毒或mRNA加强剂。鉴于已经使用的数十亿剂量。腺病毒载体疫苗产生的nAb滴度比先前计算的90%疫苗效力相关性高2.4倍,而BNT162b2产生的几何平均值比90%相关性高4.8倍。也就是说,通过腺病毒或mRNA,每个异源加强组中的nAb水平将与针对循环VOC的症状性感染的高度保护相关。

加强还是共享

已经有压倒性的证据表明,第三次加强注射可以显著减轻Delta或Omicron突破性感染,例如在以色列。然而,世界卫生组织和其他地方一直在争论,当世界上大部分地区处于危险之中,尚未获得第一剂疫苗时,储存疫苗剂量用于额外加强是不必要的,也是不道德的。很难获得疫苗浪费的准确估计,但估计在所有库存的20%到50%之间,包括小瓶中丢弃的剩余疫苗、储存和运输问题,或未能在有效期内使用疫苗。公平的疫苗覆盖面与未来的病毒控制策略以及新VOCs在全球的渗透和出现有着不可分割的联系。需要说服政策制定者,公平的疫苗共享不是一种利他主义行为,而是限制更多VOCs出现的必要条件,从而缩短全球疫情的时间表。美国政府最近将其COVAX疫苗承诺增加到10亿剂,这引发了一个问题,即疫苗接种缺口是通过COVAX等计划、通过改善当地生产和许可的疫苗的地区制造,还是通过这些措施的某种组合来解决。

 

最初的疫苗推广由快速临床试验和辉瑞/BioNTech、Moderna和阿斯利康疫苗的成功所主导。然而,现在,疫苗的开发、生产和临床试验在多个国家和大洲进行,正如最近批准或处于3期试验的疫苗清单所示。来自印度的两种主要疫苗,即灭活疫苗Covaxin和DNA疫苗ZyCoV-D,正在对该地区产生重大影响。重组spike CORBEVAX疫苗(贝勒医学院)在印度获得了紧急使用授权,正在那里生产,已有3亿剂出售给印度政府。随着开发安全有效的新冠肺炎疫苗的途径越来越成熟,许可可能会变得更加简单。此外,安慰剂对照的3期试验将变得更加难以进行,这强调了需要达成一致的COP,该COP可以可靠地用于衡量疫苗的效力,正如授权其他疫苗所做的那样。最迅速崭露头角的疫苗是那些通过了2期和3期试验的疫苗中的一小部分;还有许多其他有前途的方法,包括自扩增RNA、DNA疫苗、有佐剂的重组蛋白和基于泛冠状病毒中和的方法(表1)。国家过敏和传染病研究所最近为泛冠状病毒疫苗策略颁发了三项大奖。泛冠状病毒疫苗接种的一种成功方法是通过用与铁蛋白支架。这产生了针对VOC以及蝙蝠冠状病毒的高nAb滴度。交叉进化枝疫苗接种的可行性进一步得到研究的支持,这些研究显示由SARS-CoV-1感染幸存者产生的单克隆抗体的广泛中和作用,这些幸存者后来被给予新型冠状病毒mRNA疫苗。这表明,在跨进化枝初次/加强方案中,使用基于远亲S或RBD免疫原的疫苗的经验性顺序免疫可以产生泛-冠状病毒保护。鉴于疫苗免疫的减弱,也重新呼吁关注已知的持久免疫疫苗平台的免疫学,例如黄热病减毒活疫苗平台YF17D。大量的努力也投入到粘膜疫苗在快速、局部预防传播。

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表1.抗新型冠状病毒保护性免疫的未来途径.

为新型冠状病毒疫苗接种的未来阶段设想的一系列关键方法。这些观点包括从依赖活感染的免疫记忆,到正在使用的第一代S蛋白疫苗,再到使用泛冠状病毒策略来预防未来的临床试验。

 

面对新出现的令人担忧的变异,未来的疫苗策略

对于新型冠状病毒疫苗下一步的发展方向以及未来十年的前景,目前还没有达成共识。政策制定者经常声明新冠肺炎将会像流感一样被“季节性注射”控制,但这意味着什么,我们设想的疾病控制水平是什么,最重要的是,这一针将会是什么?即使在免疫学家、病毒学家和疫苗学家中,这些话题也是激烈辩论的主题,包括主要的未知研究问题。过去两年的大部分研究工作都涉及到“边飞边造飞机”的必要性。然而,面对关于未来的复杂选择,我们需要抓住机会放慢脚步,仔细规划未来的疫苗策略。这些复杂的选择与缺乏共识和/或理解有关,即我们需要疫苗达到什么目的,即有效疫苗的潜在终点是什么?在疫苗试验开始时,终点包括显著减少新的PCR确认感染的能力,减少住院和死亡率,或两者兼而有之。在疾病谱的不同位置设定有效保护的标准——预防传播、有症状的疾病、住院或重症监护室的要求以及致命后果——会产生不同的答案。在许多西欧国家和美国,目前的情况是有效疫苗的良好摄入,但人群中对高每日病例量有足够的易感性。这转化为较高的住院率和死亡率,尽管相对于疫苗推出前的流行高峰,病例数有所减少。然而,在人群中对高水平渗透传播的耐受性,甚至转化为比早期波中更低的住院率和死亡率(这严重偏向于未接种疫苗者),对医疗保健的提供、新VOCs的产生以及建立长期COVID的实质、持久遗产(即使在轻度感染中)具有影响。在德尔塔和奥密克戎流行高峰期间,在儿童中观察到的病例比例增加。一些国家为青少年实施了疫苗计划,少数国家为5至12岁年龄组的儿童实施了疫苗计划。展望未来,我们将需要相当大的努力来优化儿童疫苗接种的具体方案,包括决定新疫苗如何最好地适应现有的儿童疫苗规划框架。

到目前为止,疫苗策略一直由原始Wuhan Hu-1序列的靶向S蛋白占据主导地位,该序列是来自大病毒免疫组(图1)。这种非常专注的驱动免疫逃逸的方法可能是有代价的。还有一个大问题是对即将到来的VOCs的快速反应能力。可以考虑的策略包括现有疫苗平台内季节性调整的VOC峰值,汇集多价疫苗的VOC序列组,使用原始和/或VOC灭活的全病毒或抗原来呈现更广泛的免疫组,或优先考虑合理的、泛中和的方法,基于表位的或其他。迄今为止,还没有多少喘息的机会来比较评估这些具有不同后果的非常不同的选择。

哪些抗原和免疫效应途径?

就RBD/ACE2结合的细胞生物学而言,无论是在人类数据分析中还是在动物模型中,S蛋白nAb滴度都是关键的COP。然而,考虑到对这种病毒的适应性免疫的广度和复杂性,重要的是考虑在未来的方法和COP分析中是否应该考虑全身和粘膜保护性免疫的其他方面。新型冠状病毒免疫组已在Ab和T细胞水平上被表征(图1) .在每种表达的新型冠状病毒蛋白中都有免疫反应性的Ab和T细胞表位,总数可能达到数千个。问题是“免疫反应性”和“免疫保护性”识别之间存在相当大的差异。针对来自新型冠状病毒蛋白质组的肽的CD4和CD8 T细胞库是广泛的,然而在新型冠状病毒表达的29种蛋白质中,我们有明确的证据表明只有对S蛋白的免疫具有免疫保护作用。然而,不可思议的是,抗病毒T细胞对广泛的保护作用并不重要,这一点得到了动物模型研究。一项针对高度暴露的医护人员的研究,这些医护人员通过初始先天感染表现出流产感染的证据IFI27没有血清转化时的信号发现这与针对早期转录的复制-转录复合物。

 

通过破坏关键的Ab表位,使得T细胞识别相对完整,从而实现了由S蛋白突变赋予VOC的免疫逃避特性。这表明未受干扰的T细胞表位反应确实可以提供针对VOCs的交叉保护。然而,Ab表位逃逸突变体的优势也可能表明,在感染过程中,T细胞保护作用过于细微,不足以驱动病毒选择压力——例如,从CD8免疫选择压力对HIV序列。与nAb逃逸突变的专利检测不同,T细胞逃逸的检测受到人类白细胞抗原多态性的影响,以及在短期急性感染期间对新型冠状病毒基因组上任何T细胞选择压力的研究的事实的干扰。

 

在面对影响特定免疫区室的免疫缺陷的人类感染病例报告中,以及在小鼠或猕猴攻击中,已经考虑了不同免疫效应子功能的相对贡献。动物模型允许将Koch假设应用于免疫功能,这些免疫功能是必需的且足以通过特定细胞类型的耗竭或通过特定转移至新型冠状病毒攻击的受体来提供保护。然而,即使非人灵长类动物模型也不总是忠实地复制差异,例如VOCs的不同病理生理学。从这些研究来看,抗S蛋白抗体是最重要的,特别是在功能性nAb滴度的背景下——也就是说,不是所有的抗S蛋白抗体或甚至所有的RBD抗体都能够中和病毒。然而,还有额外的、非中和的、Fc依赖性效应子功能,如抗体依赖性细胞毒性,有助于保护。此外,新型冠状病毒参与细胞进入的S/ACE2以外的辅助配体/受体相互作用还不完全清楚。动物研究显示了CD8 T细胞的额外保护作用。例如,在急性感染的AAV-hACE2转基因小鼠模型中,去除CD8 T细胞导致抑制病毒清除。如果T细胞,尤其是CD8 T细胞,有助于病毒的早期识别和清除,这再次表明需要考虑所有结构和非结构新型冠状病毒蛋白作为疫苗免疫原的候选资格。核衣壳对于Ab和T细胞库都是高度免疫原性的,并且作为疫苗候选物正在开发中。在动物模型中,整合了核壳的多抗原疫苗促进了病毒从上呼吸道的清除,尽管核壳特异性免疫的附加效应仍有待确定。

 

同时强调对不同的、未受干扰的和大体上完整的T细胞和记忆B细胞库、,我们需要改善T细胞记忆研究的粒度,允许建立特定T细胞库和保护性表型之间的因果关系。细胞进入后病毒基因表达和展示的差异动力学和丰度表明需要努力更好地阐明哪些是功能性保护性T细胞的关键病毒抗原靶位。认为记忆性T细胞和B细胞每次抗原暴露的构建频率以及相关的抗体亲和力成熟一定大大减弱了δ波和ω波的病理影响的逻辑是不可避免的,但是对该模型的信心不能阻止我们设计研究来证明和最大化这一点。

 

由于每种VOC都是自2021年初的Alpha变体以来出现的,因此人们开始竞相描述靶向表位内的突变在多大程度上侵蚀了疫苗诱导的保护空间。奥密克戎出现在达美6个月的全球主导地位让许多人认为变体的峰值可能已经达到的时候。Omicron突变发生在免疫受损个体的可能性为进一步VOCs的出现提供了更令人生畏的前景。疫苗,尤其是mRNA疫苗,最初在大多数人中诱导如此高的nAb水平,以至于甚至降低的中和作用,最显著的是针对δ和VOCs,预期会留下安全余量。然而,随着相对快速的消退,许多个体具有血清nAb IC50(病毒中和的半最大抑制浓度)值低于名义COP。因此,注意力集中在加强对突破性感染的预防,以及更一般地,对即将到来的VOCs的缓解。在所有凝视水晶球的问题中,最重要的一个问题是,我们在与产生VOCs的表型显著的新型冠状病毒新突变的持续军备竞赛中走了多远。从2020年底到2021年的全球传播期通过Delta和Omicron产生了VOC Alpha,后两者在成功的疫苗逃脱路线方面改变了游戏规则。额外突变序列的出现是病毒拷贝数的函数,即在任何给定时间感染的数量(尤其是免疫受损、慢性感染个体的数量)。虽然一直在对其他突变进行测序,但在大多数地区,Delta仍然是优势毒株,后来因为Omicron的其他变化和更好的传播和免疫逃避而被取代。有没有迹象表明疫苗项目可能会让我们在军备竞赛中超过新型冠状病毒?虽然结构模型允许这样的假设,即额外的突变将赋予比Delta和Omicron更具破坏性的表型,并且这些表型可能确实会出现,但我们之前已经论证了军备竞赛最终进入最后阶段的情况,在这一点上,有利的和免疫逃避(或传播)的突变被阻碍病毒适应性的突变抵消。取决于控制正在进行的全球案件量的意愿,这一结局应该是可以控制的。

 

尽管如此,如何最好地产生针对当前和未来VOCS蛋白序列的有效保护的免疫学并不是微不足道的。从关于新型冠状病毒免疫库的空白开始,我们现在有了一个具有不同历史的人的世界,这些历史反映在他们记忆群体的特异性B细胞和T细胞受体库中:存在或不存在由原型的Wuhan Hu-1病毒和/或由VOC Alpha 到Omicron病毒引起的急性感染,然后可变地覆盖有1至4个亚单位或灭活病毒疫苗剂量。就免疫印记(“原始抗原罪”)而言,数据显示出现了不同的种类,对当前或未来VOC的中和的不同质量和数量具有相关的影响。例如,我们对疫苗接种者中不同VOC中和模式的比较分析表明,先前感染过祖先病毒或Alpha病毒。面对这些不同的情况,问题是是否继续发展携带原型Wuhan Hu-1S蛋白序列的加强剂,还是集中于对区域性主要VOCs作出反应。这种将VOC序列汇集成多价疫苗的迭代具有吸引力,尽管免疫印迹数据认为依赖于既往病史和随后的新型冠状病毒暴露的不可预见的差异反应模式的可能性。有一个危险是,即使有了“即插即用”的平台和快速管道,这也意味着未来要追赶即将到来的VOCs,以减少和不可预测的保护性免疫回报。任何VOCs缓解战略都隐含着这样一个概念,即我们的疫苗方法需要与强大的、网络化的、针对即将到来的VOCs的基因组水平扫描早期预警的国际项目具体联系起来。

 

虽然进入大流行后世界的重担似乎注定要继续推动全球疫苗诱导保护并辅之以行为变化,但护理点检测和抗病毒药物(如默克的Molnupiravir和辉瑞的Paxlovid)的进步也将对疾病管理做出越来越大的贡献。

结束语

面对疫情的全球性灾难,疫苗工作的许多方面都进展得非常顺利。有效疫苗被迅速构思、大规模生产、试验、许可和推广,并产生了良好的影响。甚至一些关于疫苗犹豫不决的更悲观的预测也被许多国家的强劲接种所否定。我们现在需要强有力的数据来解决接下来的未知问题。这包括对新出现的VOCs的良好预警;在设计、剂量数量、剂量间隔和方法方面优化未来疫苗策略,以在儿童和成人中实现安全、持久的疫苗免疫;和表征产生真正变异的交叉保护性免疫的最佳策略,而不考虑先前的感染史。

感谢

Altmann DM, Boyton RJ. COVID-19 vaccination: The road ahead. Science. 2022 Mar 11;375(6585):1127-1132. doi: 10.1126/science.abn1755. Epub 2022 Mar 10. PMID: 35271316.




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