杨守京 空军军医大学（第四军医大学）西京医院病理科，西安710032

【摘要】 目的 探讨骨纤维结构不良样造釉细胞瘤(OFD-AD)的临床病理特征，为临床正确诊断及治疗提供依据。方法 收集我院2010至2020年间确诊的5例OFD-AD临床病理资料并随访。结果 5例患者中女性4例，男性1例，年龄5~66岁，病程2 天~1月，分别发生于胫骨3例，尺骨1例，和颈椎1例。临床症状主要包括局部占位、疼痛及病理性骨折。影像学主要表现为骨皮质膨胀性破坏。组织学表现为在骨纤维结构不良背景下见少量散在或成巢的温和的上皮细胞。免疫组化，上皮细胞34βE12、p63、vimentin均阳性。5例均行病灶切除或刮除活，未行后续放化疗。随访2月至2年6个月，1例2年6个月后复发，2例病情稳定，1例失访。结论 OFD-AD是一种主要累及胫骨、具有一定侵袭性的低度恶性病变，放射学和组织学上，与骨纤维异常增生症难以区分，常规染色难以发现上皮细胞。免疫组化检测34βE12、p63、vimentin有助于鉴别不易察觉的上皮细胞。完整或者扩大切除后整体预后较好。

 【关键词】 骨纤维结构不良；造釉细胞瘤，转移癌

Osteofibrous dysplasia-like adamantinoma of bone: a clinicopathologic study of 5 cases

Yang Shou-Jing

Department of Pathology, Xijing Hospital, Fourth Military Medical University, Shaanxi Xi’an 710032

【Abstract】Objective To investigate the clinicopathological features of osteofibrous dysplasia-like adamantinoma of the long bone (OFD-AD) and to provide basis for correct diagnosis and treatment. Methods Five cases of bone fibrous dysplasia-like adamantinoma diagnosed in our hospital from 2010 to 2020 were collected, and their clinicopathological data were collected and followed up. Results Among the 5 patients, there were 4 females and 1 male, aged from 5 to 66 years old, and the course of disease ranged from 2 days to 1 month, which occurred in tibia (n = 3), ulna (n = 1) and cervical vertebra (n = 1). The clinical symptoms mainly include local pain and pathological fracture. The main imaging findings were intracortical irregular osteolytic lesion with surrounding osteosclerosis, or expansive bone destruction. Histological examination showed a small number of epithelial cells or scattered nesting in a osteofibrous dysplasia-like background. Immunohistochemical staining showed positive expression of cytokeratins, 34βE12, p63 and vimentin. All the 5 cases underwent focal resection or curettage and follow-up without radiotherapy and chemotherapy. During the follow-up from 2 months to 2 years and 6 months, 1 case recurred after 2 years and 6 months, 2 cases were in stable condition and 1 case lost follow-up. Conclusion OFD-AD is an invasive low-grade malignancy, mainly involving the tibia. Radiologically and histologically, these cases were indistinguishable from osteofibrous dysplasia of bone, and no epithelial cells were recognized on routine staining. However, immunohistochemistry for 34βE12, p63, and vimentin is helpful to distinguish the imperceptible epithelial cells. The overall prognosis is better after radical resection.

【Key words】Osteofibrous dysplasia; adamantinoma; metastatic carcinoma; immunohistochemistry

长骨造釉细胞瘤(AD)是一种少见的骨原发性恶性肿瘤，约占骨恶性肿瘤的0.1~0.5% [1] [2]。最新版WHO骨与软组织肿瘤将其分为经典型、骨纤维结构不良样、去分化型[1]。骨纤维结构不良样造釉细胞瘤(Osteofibrous dysplasia-like adamantinoma, OFD-AD)约占所有造釉细胞瘤的20~30% [2]，目前国内外文献报道很少，多为个案报道[2] [3] [4] [5] [6]。本文收集了5例OFD-AD病例，并结合文献对其临床特点、组织学形态、免疫表型、预后进行观察分析，以提高对本病的认识，避免误诊。

材料与方法

1. 临床资料：收集2010至2020年间会诊及住院病例诊断为OFD-AD5例，其中男性1例，女性4例，年龄5~66岁，平均年龄37岁，病程长短不一(2天~1月)，发病部位为胫骨3例、尺骨1例、颈椎1例。临床症状：局部占位2例，疼痛1例，病理性骨折1例，咽痛伴吞咽困难1例。例1具有肺腺癌既往史。影像学表现3例为骨皮质膨胀性骨质破坏（其中1例伴周围软组织包块影），1例为骨密度减低伴皮质缺损，1例为软腭后椎骨不均匀强化，考虑肿瘤性病变。1例4年前局部曾因病理性骨折行刮除活检诊断为“纤维结构不良”。5例均进行切除或刮除。患者临床病理资料如表1所示。

表1  5例骨纤维结构不良样造釉细胞瘤临床资料

2．方法：所有标本均经4%的中性甲醛固定，常规脱水，石蜡包埋，常规制片，苏木素-伊红染色。免疫组织化学染色采用Dako EnVision法，所用抗体包括34βE12 (34βE12)、AE1/AE3 (AE1/AE3)、CK5/6 (D5/16B4)、CK7 (OV-TL)、CK8/18 (NCL-5D3, Santa Cruz Biotechnology)、Ki-67 (MIB-1)、p63 (DAK-p63)、vimentin (V9)、EMA (E29)、p40 (11F12.1)、Napsin A (IP64)、TTF-1 (SPT24)。除特别注明外，所有抗体均为鼠源性单克隆抗体，来自Dako公司。

结 果

1. 病理特征：患者病理特征见表2，大体形态：病变绝大部分呈灰白色质韧或砂粒样，碎组织大小介于1.5 × 1 × 0.8 cm ~ 4 × 3 × 2 cm，1例肿块大小5 × 1.6 × 1 cm。镜下形态：肿瘤由纤维性和上皮性两种成分以不同比例和形式交织分布组成，上皮巢之间为纤维间质，呈束状或旋涡状排列，细胞异型性不明显。上皮细胞卵圆形，染色质深染，胞浆较少，细胞无明显异型性，核分裂像罕见，呈束状、巢团状、腺样排列，成熟骨小梁周边可见骨母细胞线状排列，纤维结构不良样间质（图1-6）。

图1 例4骨纤维结构不良背景下可见少量散在的上皮细胞 中倍放大 图2 例5骨纤维结构不良背景可见少量上皮细胞散在排列或呈腺管样排列上皮细胞 中倍放大 图3 例5纤维间质背景下可见上皮细胞散在或腺管样排列细胞 中倍放大 图4 例2圆形、卵圆形细胞背景下可见上皮样巢团，细胞胞浆较丰富，淡染 中倍放大 图5 例3温和纤维间质背景下可见上皮样细胞条索状排列 中倍放大 图6 例2上皮细胞圆形、卵圆形，胞浆多少不一，可见多个多核巨细胞，高倍放大 图7 例2上皮细胞34βE12阳性 高倍放大 图8 例2上皮细胞P63阳性 高倍放大 图9 例3上皮细胞和纤维间质Vimentin阳性 中倍放大 图1~6，HE染色；图7~9，Dako EnVision法染色

2. 免疫组化：所有病例上皮细胞均呈AE1/AE3 (3/3)、CK5/6 (3/5)、34βE12 (5/5) (图7 )、p63 (5/5) (图8)、vimentin (4/5) (图9)阳性，个别病例p40、EMA阳性，其余标记物SMA、S-100、CD34、CK7、Napsin A、TTF-1、CK8/18、EMA、均阴性。Ki-67增值指数<1%~20%不等。

3. 治疗及随访：5例均行病灶切除或刮除活检术，1例病灶刮除，2例病变活检后行瘤段切除术或肿瘤扩大切除，1例病灶刮除活检后行截肢手术，均未行后续放化疗。随访2月至2年6个月不等，2例病情稳定，1例2年6个月后复发，1例失访。

讨 论

OFD-AD是一种主要侵犯胫骨中段的可以诱导畸形的骨纤维病变，曾被称为“分化型”、“退变的”、“青少年皮质内”造釉细胞瘤[7]。OFD-AD与经典型造釉细胞瘤和骨纤维结构不良虽然大都起源于胫骨皮质，且有相似的影像学及组织学表现[8]，但是生物学行为有明显差异。

该肿瘤多发生于10~20岁的年轻患者，好发于胫骨中段，可合并腓骨受累，而经典型造釉细胞瘤一般大于20岁[7] [8]。临床上主要表现为疼痛、包块及病理性骨折，以及由此导致的肿胀和活动减少[2] [4] [9]。本组5例患者年龄差异较大，介于5~66岁，发病部位3例胫骨、1例尺骨、1例颈椎。

OFD-AD类似于经典造釉细胞瘤，主要侵犯骨皮质，大部分呈膨胀性生长，一般境界清楚，可呈分叶状生长，周边会有硬化[10] [11]。可以是单个或者多个骨皮质内小病变。较大的病变可以向髓内扩展或者突破骨皮质侵犯周围软组织。大体呈灰白色砂粒样，有些肿瘤因含有较大的骨形成区域而呈实性，局部可以成囊性变，填充淡黄色或者血样液体；病变大小差异悬殊，可以<1 cm，也可以>10 cm [1] [8]。OFD-AD可以出现在经典型造釉细胞瘤的周边区域，因此活检取材应取病变中央典型部位且整个病变组织都需要仔细检查[2]。本组病例有5例均出现骨皮质破坏（3例为膨胀性破坏，2例为骨密度减低伴皮质缺损），其中2例侵犯软组织，出现软组织包块。大体上多呈灰白色砂粒样，病变小者1.5cm大小，大者最大径5cm，与文献报道一致。

OFD-AD为长骨造釉细胞瘤一个亚型，组织学上由显著的良性的骨纤维组织和少量不易察觉的上皮细胞巢组成[11]，这些上皮成分可能在光镜下很难发现，据报道约有80%的病例需借助免疫组化识别[7]。纤维组织部分区域呈车幅状或编织状排列，上皮成分无明显异型性，核分裂像罕见。免疫组织化学染色，上皮细胞表达Keratin、EMA、vimentin、P63和podoplanin阳性，而纤维组织仅vimentin阳性[1]。电镜可以观察到胞浆内半桥粒、张力微丝和细胞微丝等上皮特征[1] [2]。本文病例中上皮细胞都阳性表达34βE12、P63及vimentin，3例病例AE1/AE3、CK5/6阳性，其余标记阴性。例1病变发生在颈椎，两次活检镜下均见梭形纤维组织内散在上皮样细胞，细胞核深染，有一定异型性，局部可见编织骨及胶原玻璃样变性，局部纤维组织丰富呈车幅状或编织状排列。免疫组化AE1/AE3、CK5/6、P40、34βE12、P63、vimentin阳性，CK7、Napsin A、TTF-1阴性；例5在骨纤维结构不良背景下可见散在、腺样及巢团状排列的上皮样细胞，免疫组化示：AE1/AE3、34βE12、P63、CK7部分阳性，排除腺癌。

该肿瘤的主要鉴别诊断包括骨纤维结构不良、经典型造釉细胞瘤及骨转移癌。骨纤维结构不良光镜下主要为骨纤维病变，仅可见单个keratin阳性的细胞，生物学行为为良性。结合影像学、临床特征和病理特征，OFD-AD的诊断并不是很困难。经典型造釉细胞瘤上皮成分较显著且很少有骨纤维结构不良样区域[1]，可以再细分为管状型、鳞状细胞型、基底细胞型和梭形细胞型。有些经典型造釉细胞瘤可存在OFD-like AD区域，因而认为OFD-like AD是AD的前驱病变，可转化为AD [12] [13] [14]。鳞癌通常呈34βE12，AE1/AE3, p63, 或p40阳性, 而腺癌，通常AE1/AE3，CK7阳性，但34βE12，p63, p40阴性，但两者常为vimentin阴性。转移癌多发生在中老年人，发生在胫骨皮质的转移癌少见，且一般上皮细胞异型较明显，全身检查一般能发现原发肿瘤，瘤细胞与间质分界清楚，虽少数转移癌间质可出现促纤维结样增生，但纤维组织相对成熟，一般不出现车幅状或编织状排列，放射性核素扫描可发现多个部位的骨破坏，而造釉细胞瘤主要发生于青壮年，上皮细胞无异型性。本文病例除例1外均无先前癌症病史。

长骨造釉细胞瘤的治疗以病灶刮出和保肢手术切除为主[6] [15] [16]。基于现有的文献，绝大多数病例呈现良性或者相对惰性病程[11]，但仍有一些病例可进展为完全成熟的经典型造釉细胞瘤。这种演变可以解释为刮除不充分或者标本的取样误差导致经典型造釉细胞瘤漏诊[7]。对于OFD-AD，小的病变建议密切观察，当随着时间推移病变进展时则予以切除[2]。长骨造釉细胞瘤复发的危险因素包括单纯病灶切除或边际手术以及侵犯型生长方式，其与上皮间质比例升高以及更加侵袭性的生物学行为相关。另外男性、年轻女性、伴随疼痛症状、症状持续时间短、年龄小于20岁以及缺少鳞状细胞分化与复发或转移率增加相关。据报道纤维结构不良样造釉细胞瘤复发率约为20%，复发病例也很少出现转移或者进展为经典型造釉细胞瘤[2]，而非根治手术的经典造釉细胞瘤复发率则高达90%[1]，也可转化为典型的梭形细胞造釉细胞瘤，甚至转移死亡[7]。骨纤维结构不良和分化型造釉细胞瘤预后要好于经典型造釉细胞瘤，这些病例的处理倾向保守，因此推荐外科手术应推迟至青春期后而且只针对较大的肿瘤或者矫正畸形和稳定骨折[7] [11]。本组病例最长随访2年6个月，1例复发。

虽然OFD-AD发病率很低，但早期正确诊断治疗后患者预后良好。其特征性的组织学表现为在骨纤维结构不良背景下见少量散在或成巢的温和的上皮细胞。免疫组化34βE12、P63及vimentin强阳性。其与骨纤维结构不良和经典型造釉细胞瘤在影像学及组织学表现相似，但预后差异较大。在临床病理诊断工作，需仔细辨别、避免误诊误治。

参 考 文 献

1.     Nascimento AF, Barr FG. Adamantinoma. In: Fletcher CDM, Bridge JA, Hogendoorn PCW, Mertens F, eds. WHO Classification of Tumours of Soft Tissue and Bone 5th ed. Lyon: IARC Press; 2020:463-466.

2.     Kuruvilla G, Steiner GC. Osteofibrous dysplasia-like adamantinoma of bone: a report of five cases with immunohistochemical and ultrastructural studies. Hum Pathol. 1998; 29(8):809-814.

3.     Ueda Y, Roessner A, Bosse A, Edel G, Bocker W, Wuisman P. Juvenile intracortical adamantinoma of the tibia with predominant osteofibrous dysplasia-like features. Pathol Res Pract. 1991; 187(8):1039-1043; discussion 1043-1034.

4.     Buldu H, Centel T, Kirimlioglu H, Dirik Y. Osteofibrous dysplasia-like adamantinoma in a 3-month-old male infant: a case report. Acta orthopaedica et traumatologica turcica. 2015; 49(2):210-212.

5.     Ratra A, Wooldridge A, Brindley G. Osteofibrous Dysplasia-like Adamantinoma of the Tibia in a 15-Year-Old Girl. American journal of orthopedics. 2015; 44(10):E411-413.

6.     Yamamura Y, Emori M, Takahashi N, Chiba M, Shimizu J, Murahashi Y, et al. Osteofibrous dysplasia-like adamantinoma treated via intercalary segmental resection with partial cortex preservation using pedicled vascularized fibula graft: a case report. World journal of surgical oncology. 2020; 18(1):203.

7.     Kahn LB. Adamantinoma, osteofibrous dysplasia and differentiated adamantinoma. Skeletal Radiol. 2003; 32(5):245-258.

8.     Jain D, Jain VK, Vasishta RK, Ranjan P, Kumar Y. Adamantinoma: a clinicopathological review and update. Diagn Pathol. 2008; 3:8.

9.     Ali NM, Niada S, Morris MR, Brini AT, Huen D, Sumathi V, et al. Comprehensive Molecular Characterization of Adamantinoma and OFD-like Adamantinoma Bone Tumors. Am J Surg Pathol. 2019; 43(7):965-974.

10.  Bethapudi S, Ritchie DA, Macduff E, Straiton J. Imaging in osteofibrous dysplasia, osteofibrous dysplasia-like adamantinoma, and classic adamantinoma. Clin Radiol. 2014; 69(2):200-208.

11.  Ondhia M, Garg N, Sumathi V, Harave S. Paediatric osteofibrous dysplasia-like adamantinoma with classical radiological findings. BMJ case reports. 2018; 2018.

12.  Hatori M, Watanabe M, Hosaka M, Sasano H, Narita M, Kokubun S. A classic adamantinoma arising from osteofibrous dysplasia-like adamantinoma in the lower leg: a case report and review of the literature. Tohoku J Exp Med. 2006; 209(1):53-59.

13.  Putnam A, Yandow S, Coffin CM. Classic adamantinoma with osteofibrous dysplasia-like foci and secondary aneurysmal bone cyst. Pediatr Dev Pathol. 2003; 6(2):173-178.

14.  Khanna M, Delaney D, Tirabosco R, Saifuddin A. Osteofibrous dysplasia, osteofibrous dysplasia-like adamantinoma and adamantinoma: correlation of radiological imaging features with surgical histology and assessment of the use of radiology in contributing to needle biopsy diagnosis. Skeletal Radiol. 2008; 37(12):1077-1084.

15.  Deng Z, Gong L, Zhang Q, Hao L, Ding Y, Niu X. Outcome of osteofibrous dysplasia-like versus classic adamantinoma of long bones: a single-institution experience. Journal of orthopaedic surgery and research. 2020; 15(1):268.

16.  Houdek MT, Sherman CE, Inwards CY, Wenger DE, Rose PS, Sim FH. Adamantinoma of bone: Long-term follow-up of 46 consecutive patients. Journal of surgical oncology. 2018; 118(7):1150-1154.

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