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▎药明康德内容团队编辑
上周，美国FDA宣布授予两款mRNA疫苗紧急使用授权，用于特定免疫功能低下人群的第三针接种，以带来更好的防护。尽管FDA在声明中强调已接种过两针疫苗的健康人并不需要第三针增强接种，但依旧有不少人猜测，向更多人开放第三针疫苗，或许只是时间问题。
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本月初，《自然》杂志上的一篇深度文章就第三针疫苗这个话题展开了探讨。文章指出，包括德国和以色列在内，世界上多个国家和地区都开始策划给易感人群接种第三针疫苗。我们真的需要第三针疫苗吗？它对全球控制疫情又能带来多大的保护？在今天这篇文章里，我们来看看《自然》这篇深度文章怎么说。
在谈第三针疫苗能干什么之前，我们先要知道疫苗能做什么。在完整的两针疫苗接种后，理论上我们的免疫系统会产生大量能识别、中和新冠病毒的抗体。随着时间的推移，人体血液中的相关抗体水平可能会有所下降，但身体里的记忆B细胞和T细胞依旧在发挥功效。当它们再次遇到新冠病毒后，前者会快速产生大量抗体，后者则会协助清除被感染的细胞。
▲圣路易斯华盛顿大学（WUSTL）的Ali Ellebedy教授（图片来源：学者个人官方页面）《自然》杂志的这篇深度报道采访了多位科学家，邀请他们畅谈关于第三针疫苗的一切。来自圣路易斯华盛顿大学（WUSTL）的Ali Ellebedy教授指出，第三针疫苗对于生产抗体的B细胞有进一步的促进作用。我们之前提到，当身体再次接触新冠病毒时，记忆B细胞会被快速调动起来，促进抗体的生产。在第三针疫苗的作用下，记忆B细胞的数量会进一步扩大，也能对新冠病毒产生更快、更强的反应。另外，它也能刺激身体产生更优质的抗体，提高它们的效力。Ellebedy教授提到，在第三针，乃至更多针的增强下，人体内的记忆B细胞水平和抗体水平不会无限制增加下去，而是最终会进入一个平台期。但这一水平会高于只按推荐剂量接种新冠疫苗的个体。换而言之，增强针真的可以起到“增强”效果。
不少新冠疫苗的临床试验都表明，第三针疫苗至少可以明显提高中和抗体的水平。今年7月，辉瑞（Pfizer）公司在第二季度的财报中提到，志愿者在接种第二针mRNA疫苗的半年之后，如果再接种第三针疫苗，可以把中和抗体滴度提高5-8倍（相比第二针接种后的水平）。针对目前流行的德尔塔（Delta）变种，第三针疫苗在18-55岁成人中，能将中和抗体滴度提高5倍以上。而在65-80岁的老年人里，水平能提高11倍！
▲接种第三剂疫苗在成人（18-55岁，左图）和老年人（65-80岁，右图）群体中均显著提高对野生型病毒（绿色）和Beta变种（橙色）的中和抗体滴度（图片来源：参考资料[2]）无独有偶，在8月初，Moderna公司在第二季度财报中也提到，在其mRNA完成第二针接种的6-8月之后，虽然其中和抗体水平出现明显下降，但在第三针疫苗接种之后，中和抗体水平可以提高30-40倍，超过刚接种完两针疫苗的一个月后的水平。而且在安全性上，接种第三针疫苗并不会带来额外的安全性问题。在《新英格兰医学杂志》上周发表的一篇论文里，研究人员们也获得了免疫功能低下人群中的宝贵数据。这一研究在接受器官移植的患者中开展。由于接受免疫抑制治疗，他们对于新冠疫苗的反应不是很充分。但即便免疫水平严重不足，第三针疫苗依旧可以显著增强抗体水平和T细胞反应。更关键的是，它展现出了不俗的安全性和耐受性。综合来看，这些结果都提供了令人信服的证据，表明第三针疫苗的确能“增强”针对新冠的免疫反应。
人们之所以想要接种第三针疫苗，很大程度上是担心疫苗带来的免疫力会随着时间推移而变弱。过去的很多研究都集中在分析中和抗体的滴度上，而这取决于生产这些抗体的B细胞。问题在于，这些B细胞的寿命天生就不是很长。因此当这些细胞死亡后，人体内的抗体水平也会随之衰退。“没有一款疫苗随着时间推移，其抗体滴度和T细胞滴度不会下降，”埃默里大学的免疫学家Rafi Ahmed教授在《自然》的这篇文章里提到，“它们总会下降的。”在多种新冠疫苗上，我们也都看到了抗体水平的下降。然而目前的数据还很难说，这些抗体水平的下降是否表明对新冠病毒的防护力也会有所下降。比如上周在《科学》杂志在线发表的一篇论文里，科学家们发现Moderna的mRNA疫苗在第二针注射的半年后，虽抗体滴度随时间减弱，但疫苗诱导的抗体对包括德尔塔变种在内的六种新冠变种依旧有结合与中和能力。
▲血清中和病毒能力以及结合刺突蛋白的能力在接种两剂疫苗后6个月内持续存在（图片来源：参考资料[3]）目前的关键在于，科学家们不知道让疫苗失效的“神奇数字”在哪里。中和抗体的水平要低于多少，才会失去应有的保护力呢？在这一数字依旧成谜的情况下，很难判断人们是否需要第三针疫苗的接种。而一旦知道这一数字，科学家们就能推断是否需要打第三针，以及何时需要打第三针。
既然找不到这一神奇数字，科学家们只能从真实世界中寻找答案。前不久，以色列的一项多达三万多人参与的研究表明，随着时间推移，以及抗体水平的下降，感染新冠的比例会明显升高。具体来看，研究人员们把这三万多人分为两组，一组接种疫苗的时间比较早，在接种第二针疫苗后，超过146天才接受核酸检测。另一组接种疫苗的时间比较晚，在接种第二针后的146天内接受了核酸检测。
▲接种第二剂疫苗与核酸检测之间相隔超过146天的群体中获得阳性结果的比例显著升高（图片来源：参考资料[4]）
核酸检测结果发现了608例阳性。有趣的是，无论是哪一个年龄段，接种时间较久的人群，感染率都要显著更高。这一研究似乎说明，疫苗接种时间久了，针对新冠的抵抗力的确会下降。另一项来自以色列的研究则分析了在今年1月到4月间接种疫苗的130多万人的数据。发现相比3月和4月接种疫苗的群体，1月和2月接种疫苗的群体，新冠检测阳性的概率要高53%。当然，这一分析没有展露事件的全貌，比如早期接种疫苗的个体更有可能是医护人员，他们感染新冠的风险本身也要更高。
新冠疫苗诞生之初，出色的数据让公众们感觉在接种后，就能彻底避免感染新冠的风险。这种过高的期待实际上是不理性的。即便是在临床试验中，数据也显示其不能100%避免感染新冠病毒，更何况目前出现的新冠变种，其传播力有着明显提升。因此在接种疫苗后依旧感染新冠，并不意味着世界末日。著名学者Eric Topol教授也曾指出，即便传播力更强的德尔塔变种成为了全球的主流，在5个月前接种疫苗的人群里，也只出现了2.4%的阳性病例，本身显示了大规模接种疫苗的效果。更何况，疫苗的保护作用不仅仅在于杜绝传染。从效力上看，疫苗的最大作用是减少住院和死亡，其次是减少出现疾病，最后才是减少感染。如果感染了不一定得病（比如无症状感染），或者得病后病情不严重（无需住院），其实已是很大的保护。
▲相比已接种疫苗的群体（蓝色），未接种疫苗群体（绿色）的感染风险、住院风险、以及死亡风险都要高出不少（图片来源：参考资料[5]）
这一点得到了目前许多临床数据的支持。无论是在英国还是在以色列，数据表明来自辉瑞/BioNTech和Moderna的疫苗能对重症起到非常好的保护。即使是在接种的半年后，针对新冠重症的保护效力依旧能达到90%以上。《自然》的这篇文章指出，新冠疫苗在很大程度上，正是为了这一目的才被开发出来的。
综上所述，对于大部分人群而言，接种两针疫苗依旧可以带来足够的保护力。它可能不足以让人免于新冠感染，但可以很大程度上避免重症的发生。因此一些专家指出，在这个基础上再接种第三针，取得的效果只能说是锦上添花，而不是雪中送炭。对于第三针增强针，人们期望它能进一步减少病毒的感染。但站在全球抗疫的角度上看，这一做法或许并不是那么合理。传染病专家Laith Jamal Abu-Raddad教授提到，当世界上有人连第一针都还没有打，像他这样的健康人不应打增强针。他指出，我们的主要目的是“让更多人打上第一针”。
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另一些专家则表示对于高风险人群，可以考虑接种第三针，因为“风险很小，收益很大”。当然，生活永远不是一场科学实验。《自然》提到，一方面我们对于两针疫苗的效果，以及第三针带来的额外受益并没有一个非常量化的评估方法，另一方面德尔塔变种又在多个国家与地区肆虐，留给卫生部门的考虑时间并不多。无论是否接种第三针疫苗，“这都是一个非常困难的决定，而且几乎可以肯定，这一决定是基于不充分的证据。”流行病学专家Robert Aldridge教授总结道。
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