自从1995 年黄璐琦提出“分子生药学”（Molecular pharmacognosy）的概念以来，已经经历了20 年的发展。现在，分子生药学在研究内容、技术方法、科研成果、人才队伍等方面日趋成熟，已经成为中药学领域的一门新兴的交叉学科，表现了巨大生命力和活力。

生药

自古以来，人类就将自然界的草根树皮等作为药物医治疾病。这在无论是中国还是其他古国都大体上是一致的。人们经过漫长历史的实践经验积累，才有了众多的“生药”。生药是指来源于植物、动物和矿物的新鲜品或经过简单的加工，直接用于医疗保健或作为医药用原料的天然药材。生药一词兼有生货原药的含意。从一定意义上讲，传统中药、草药和民族药皆在其研究范围之中。

在我国“生药”一词出现很早，它是相对“熟药”而来的。宋代官府设立“熟药库”、“熟药所”等机构，负责炮制、修合、储藏、出售药物饮片或成药制剂。与此相对，生药则是指未作加工或经简单加工但未精制的药材。古代，生药一词运用很广泛，连戏剧、小说中也常出现。例如，元·关汉卿《窦娥冤》第一折：“自家姓卢，人道我一手好医，都叫赛卢医，在这山阳县南门开着生药局。”《水浒传》第二十六回：“武松包了妇人那颗头，一直奔西门庆生药铺前来。”

分子生药学（Molecular pharmacognosy）是在分子水平上研究中药的鉴定、品质形成、资源保护与生产的一门科学，是中药学领域一个极富前瞻性的分支。

分子生药学的产生

1995年, 黄璐琦在《中国中药杂志》上发表《展望分子生物技术在生药学中的应用》一文, 首次提出了“分子生药学” (Molecular pharmacognosy) 的概念, 到现在为止, 分子生药学已有近20 年的发展历程。特别是在2000 年, 黄璐琦主编的《分子生药学》第一版在北京医科大学出版社出版, 标志着一门崭新的分支学科———分子生药学在国内诞生。此后, 此书成为复旦大学、北京大学和华西医科大学等高校的研究生教材。2006 年《分子生药学》第二版出版, 2008 年适合高等院校本科生使用的《分子生药学》教材出版。迄今,全国已有20 余所高等院校开设本科生和研究生课程。2012 年, 黄璐琦主编的《分子生药学》(英文版) 由Springer 出版社发行, 该书的出版, 标志分子生药学获得了国际的认可。

国内外“分子生药学”的提出和发展

2012年, 分子生药学成为国家中医药管理局重点学科(培育)。经过近20 年的建设和发展,分子生药学研究硕果累累, 如建立高特异性聚合酶链反应技术鉴别中药材乌梢蛇真伪方法,被2010 年版《中华人民共和国药典》收载, 这是分子鉴别方法首次收载于国家药典; 发现了一条丹参酮特有的二萜生物合成新途径等。与此同时, 相继建立了国家中医药管理局“生药分子鉴定” 三级实验室、国家中医药管理局道地药材生态遗传重点研究室、道地药材国家重点实验室培育基地, 以及蒙药分子生药学实验室和贵州特色分子生药学实验室等研究平台。

2000 年以来，分子生药学的新技术、新方法不断出现和发展，为分子生药学提供了新的技术手段，增添了新的生命力。同时，分子生药学开始由理论探讨向实际应用转化，并获得了大量的科研成果，具体体现在如下几个方面。

1.中药分子鉴定

中药分子鉴定是分子生药学最初的研究任务，2000 年之后，中药分子鉴定快速发展。分子鉴定技术主要分为3 大类：①基于PCR的DNA指纹技术，如RAPD、ISSR等；②基于分子杂交的DNA鉴定技术，如RFLP和DNA芯片技术等；③基于序列分析的DNA鉴定，可分为PCR-RFLP、等位基因特异扩增PCR和DNA条形码等技术，尤其是DNA条形码在国内外生物物种鉴定研究中的兴起和迅速发展，使应用DNA条形码进行中药分子鉴定的研究也日益受到学者的重视，且发展迅速。同时，随着分子鉴定技术的不断发展和成熟，中药分子鉴定实现了快速、高通量和低成本鉴别，特别值得关注的是，黄璐琦等应用Cytb序列对蕲蛇和乌梢蛇设计特异引物进行PCR扩增鉴别，该分子鉴别方法首次正式写入2010年版《中华人民共和国药典》，并研制了相应的鉴别试剂盒供中药质检部门使用。同时，相关中药分子鉴定专著相继出版。例如，2010 年，黄璐琦和胡之壁主编的《中药鉴定新技术新方法及其应用》系统介绍了中药分子鉴定的原理和方法，开展了一系列卓有成效的分子鉴定工作；2012 年，陈士林出版了《中药DNA条形码分子鉴定》。2006 ~2010 年发表的中药分子鉴定主要研究论文统计近200篇。

2.道地药材形成的分子机制研究

道地药材是我国特有的物质文化遗产，作为中医长期临床实践中产生的、公认的优质中药材，道地药材历经千年的临床实践，其疗效得到普遍公认。20 世纪80 年代以来，道地药材的研究越来越受到重视。不少学者就道地药材科学性相关问题展开研究。例如，胡世林主编的《中国道地药材》 、《中国道地药材原色图说》等著作是当代道地药材研究的重要成果之一。近年来，从分子水平探讨道地药材形成机制，取得了重大进展。自从1995 年以来，黄璐琦等利用分子生药学技术深入研究道地药材形成的生物学本质、道地药材形成的模式假说、道地药材属性及研究对策、环境胁迫下次生代谢产物的积累与道地药材的形成、道地药材的分子机理及遗传学本质等，并以道地性（主要是指道地药材表型特征变异）＝ 遗传机制＋环境机制的理论为总纲，以道地药材表型特征变异为核心，分别在道地和非道地产区采集或收集药材样品、遗传分析样品及土壤样品（土壤、气候、植被等）后，多层次、多水平地比较道地和非道地药材在化学组成及含量、遗传背景及环境因子方面的差异，研究三者之间的相关性，提取道地药材的表型特征，明确道地药材的遗传及环境机理。在此基础上，综合分析道地药材的科学内涵，提出道地药材形成的模式假说，通过受控实验结合生产实践进行应用和验证，并开展了大量道地药材保护和生产的研究。这些研究有利于从分子水平认识到道地药材是一类典型的地理标志产品，是天地人结合的产物，道地药材的理念正逐步受到全世界的关注和认可，该研究也获得了国家科技进步奖二等奖。

3.珍稀濒危中药资源的遗传多样性保护

在珍稀濒危中药资源的遗传多样性分析和保护研究方面，中国中医科学院中药资源中心等运用分子生物学等多学科综合的方法，开展了系统的保护性利用研究，形成了急需保护的5种中药资源类型的研究思路和技术方法，并提出了相应的保护模式，即野生种源不清的“种源保护”模式，珍稀中药资源的“种群保护”模式，野生资源供不应求的“种植保护”模式，濒危中药资源的“新药源开发保护”模式，用于工业原料的中药资源的“生物技术”保护模式。例如，银杉遗传变异水平低，族群间又强烈分化，势必造成族群内严重近交，产生近交衰退等一系列后果，最终导致银杉的进一步濒危。因此对银杉保护应采取特殊策略，即应该保护较多族群，对于特定等位基因的单株和亚族也应予以保护。而鹅掌楸族群遗传多样性并不比广布品种的低，其濒危过程是一个时间和空间的渐变过程，较长的进化历史使鹅掌楸具有很高的遗传多样性水平，第四纪气候动荡导致鹅掌楸居群不断地收缩扩张，复杂的地形结构有助于鹅掌楸在末次大冰期形成多个避难地，生境的片段化、有限的基因流和种群扩张能力，导致鹅掌楸居群间遗传分化严重。因此可以说，当前的鹅掌楸居群遗传结构是内部遗传因素和外部不良环境条件综合作用的结果。多样性并不比广布品种的低，其濒危过程是一个时间和空间的渐变过程，较长的进化历史使鹅掌楸具有很高的遗传多样性水平，第四纪气候动荡导致鹅掌楸居群不断地收缩扩张，复杂的地形结构有助于鹅掌楸在末次大冰期形成多个避难地，生境的片段化、有限的基因流和种群扩张能力，导致鹅掌楸居群间遗传分化严重。因此可以说，当前的鹅掌楸居群遗传结构是内部遗传因素和外部不良环境条件综合作用的结果。

4.药用植物有效成分的生物合成与调控机制研究

在药用植物有效成分的生物合成与调控研究方面，目前已知的植物次生代谢产物超过20 万种，主要包括萜类、生物碱类、苯丙烷类及其相关酚类等，其中萜类化合物在25 000 种以上。在人参生物合成研究方面，2005年，在日本已经建立了人参细胞培养系统，其产量达到20ｔ。2011 年，韩国科学家在克隆与鉴定原人参二醇合成途径关键酶的基础上构建了可以生产原人参二醇的酵母细胞，2012年又鉴定了催化原人参二醇产生原人参三醇的细胞色素Ｐ450（CYP716A53v2） 。2014年中国科学院天津工业生物技术研究所研究员张学礼课题组和中国中医科学院中药资源中心黄璐琦研究员课题组合作，构建了可同时产齐墩果酸、原人参二醇和原人参三醇的“人参酵母”细胞工厂。同时，在中国科学院上海生命科学研究院植物生理生态研究所赵国屏院士组织下，中国科学院合成生物学重点实验室周志华研究组和中国科学院上海药物研究所岳建民研究组联合研究，鉴定了一个来源于人参的UDP-糖基转移酶（UGTPg1），它特异性催化达玛型四环三萜化合物中的C-20S 羟基糖基化，在酵母底盘细胞中将其与人工构建的原人参二醇合成途径共表达，实现了从单糖到稀有人参皂苷CK 的生物合成。同时，丹参酮类和人参皂苷生物合成的分子机制及其相关功能基因方面的研究取得进展，Guo 等采用合成生物学策略，通过功能基因组学技术鉴定了其合成前体次丹参酮二烯的两个酶（SmCPS 和SmKSD），并构建了高产丹参酮合成前体的酵母工程菌株，次丹参酮二烯的产量达365mg/ L。同时，通过比较转录组学技术，鉴定了与丹参酮积累相关的14个细胞色素氧化酶修饰基因，并通过基因表达和体外酶活性筛选，发现一种基因（CYP76AH1）催化转化次丹参酮二烯生成铁锈醇，从而为丹参酮下游相关基因发掘、微生物合成丹参酮奠定基础。在人参皂苷合成生物学研究方面，合成生物学解析天然产物生物合成途径并转化微生物创建“细胞工厂”，力求在实验室合成中药活性成分丹参酮，具有不受自然环境影响、生产规范化、生产周期比药材种植提取短、质量产量更稳定等优点，为中药活性成分低成本、可持续的生物合成产业化的获取提供技术路径，有望成为中药材保护性生产的一个新途径，尤其对珍稀濒危中药资源的保护利用意义重大。

本文由刘四旦摘编自黄璐琦、刘昌孝主编《分子生药学》(第3版)一书。黄璐琦研究员、刘昌孝院士组织中国中医科学院中药资源中心、中国医学科学院药用植物研究所、中国科学院植物生理生化研究所等20余家单位,对分子生药学近20年研究工作进行了系统总结,形成了《分子生药学》(第3版)。本着紧跟前沿、注重原创、强调应用的原则,本书呈现了分子生药学的最新进展,本书共12章,第1章介绍分子生药学的形成与发展历程,第2章至第12章,分别介绍药用植物分子系统学、生药分子鉴定、道地药材的形成分子机制、药用植物功能基因组、药用植物次生代谢产物的生物合成和代谢调控等领域的研究进展及应用。

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