痴呆的诊断与治疗：1．阿尔茨海默病风险评估与初级预防

加拿大第3届痴呆的诊断与治疗共识会议专辑介绍

克里斯托弗•帕特森（Christopher Patterson）医学博士，约翰•W•费特纳（John W. Feightner）医学博士理学硕士，安吉丽丝•加西亚（Angeles Garcia）医学博士哲学博士，熊景岳（音）（G.-Y. Robin Hsiung）医学博士，克里斯托弗•麦克奈特（Christopher MacKnight）医学博士理学硕士，A•德萨•萨多夫尼克（Dessa Sadovnick）哲学博士

摘要

背景：阿尔茨海默病（AD）的危险因素中包括难以改变的遗传因素，以及高血压、高脂血症和环境暴露等潜在可控的因素。基于2006年3月召开的加拿大第3届痴呆的诊断与治疗共识会议（CCCDTD）的建议，本文提出AD风险评估与初级预防的医师实践指南。

方法：通过系统文献检索，采用限定的标准，对各项研究作出选择并评定质量，经过清晰而透明的决策过程，制定循证指南。选取发表于1996年1月至2005年12月间符合以下标准的研究：以痴呆（全因痴呆、AD或血管性痴呆[VaD]）为结局、纵向队列研究、研究人群广泛反应加拿大人口特征、确定的遗传危险因素和一般危险因素（如高血压、受教育程度、职业、化学品暴露）。证据分级强度采用加拿大预防保健特别工作组（CanadianTask Force on Preventive Health Care）的标准。

结果：关于痴呆潜在可控的危险因素的3424篇文献中，1719篇符合纳入标准；60篇认定为质量充分或尚可。关于遗传危险因素的1721篇文献中，62篇认定为质量充分或尚可。基于这些文献的证据，制定AD风险评估和初级预防的建议。针对AD的初级预防，控制血管性危险因素（特别是高血压）的证据充分（推荐强度A）；调整生活方式和处方用药的证据微弱或不足（推荐强度C）；避免补充雌激素或大剂量（≥400IU/d）维生素E（Vit E）的证据充分（推荐强度E）。遗传咨询和基因检测适用于伴有明显常染色体显性遗传，并存在发病危险的个体（推荐强度B）。对普通人群中无症状者不推荐进行载脂蛋白E（APO E）基因型的遗传筛查（推荐强度B）。

解释：尽管痴呆造成了个人和社会负担，但对其遗传易感性，及其他危险因素的贡献度，所知仍然有限。更重要的是，只有极少数据可用于解释预防策略的总体风险和获益，或调整危险因素的效果。

Diagnosis and treatment of dementia: 1. Risk assessment and primary prevention of Alzheimer disease.CMAJ 2008 ;178(5) :548-56

模拟病例

A先生，45岁，专业人士。在一次例行健康体检中，他表示，“我很担心会像我母亲那样患上阿尔茨海默病。”他继续说，“就像你知道的，在她病情缓慢恶化期间，我们家人一直在照顾她。一个月前，我们不得不把她送到了一所长期照料机构。这确实是家里的一项大开销。所以我想知道，我不患上这种可怕疾病的机会有多大。我要是能避免我母亲的厄运，我可以做任何我能做的事情。”A先生又提到他母亲是独居，在74岁时出现痴呆首个症状。就他所知，其他家庭成员（包括上一代）均未罹患痴呆。A先生目前相对健康，从不吸烟，极少饮酒，但已服降压药1年余，且有高脂血症。本次就诊血压145/90mmHg，总胆固醇5.7mmol/L，高密度脂蛋白（HDL）胆固醇1.39mmol/L，低密度脂蛋白（LDL）胆固醇4.31mmol/L，甘油三酯2.34mmol/L，总胆固醇/HDL比值4.1。

就A先生的痴呆风险，应给出何种建议？更重要的是，应建议他采取哪些措施来预防或降低痴呆的可能性？

为何痴呆只在某些人群中发病，而非其他人群？如何最大程度减少未来发生痴呆的可能性。近年来，多项纵向研究进一步明确了各类型痴呆的危险因素²。其中生活方式因素（如吸烟、不良饮食、饮酒）及血管性危险因素，已呈现为重要的预测因子。同时，几个遗传因子也已确定³。根据加拿大第3届CCCDTD的循证建议，本文提出AD风险评估与初级预防的医师实践指南（框1）。关于该建议的产生过程，在本专辑首篇文章中已有描述¹，并见于本文在线附录（http://www.cmaj.ca/cgi/content/full/178/5/548/DC2）

风险评估的方法

与A先生类似，很多患者咨询自己发生痴呆的基线风险。全科医师应意识到这是试图预测一组异质性疾病的发生。在这种情况下，某些危险因素可能对某类型痴呆有易感性，而可能对预测其他类型痴呆影响甚微。本文中着重探讨AD，首先考虑其遗传性危险因素，其次是血管性危险因素、生活方式危险因素，最后是社会人口学危险因素（表1）

遗传危险因素

评估个体或家庭的遗传风险，关键是要从上报的患病家庭成员那里获取准确的家族史（包括痴呆诊断、发病年龄等尽可能多的信息）。而获取这些问题的可靠答复并非易事。如已无法检查患病家庭成员，尚可通过回顾临床报告和神经病理学报告得以确诊，从而增加诊断可能性。确定亲属诊断的同时，尽力确定发病年龄同样重要。人们对于父母的既往病史往往很难了解，原因可以是关系疏远、生活状况（如父母离异）、长辈避谈个人问题、或者其他原因致早期死亡。还有的是本人无兄弟姐妹，或对同胞的健康情况不了解。家族史不完整是评估遗传风险的主要障碍。

早发型AD通常在60岁前发病，可能存在明显遗传因素，约占AD病例的6%-7%^19-20。在这一小部分患者中，只有13%明确显示为常染色体显性遗传一代以上，这就意味着，患者同胞、父母、（外）祖父（母）中也有AD病例^20-21。目前，已知3种基因突变均可导致早发型AD，即随着年龄延续，几乎总会发生AD³。三者中最先确定的基因为APP基因，定位于21号染色体，该基因突变可导致β-和γ-分泌酶过分切割，取代正常的α-分泌酶切割，从而大量产生毒性Aβ片断。后者转化为不溶性聚合物，并形成脑组织的老年斑（图1和图2）。另外2种引起家族早老性AD的基因分别为PSEN1和PSEN2，分别位于14号和1号染色体。两者均参与了γ-分泌酶复合体的形成，其突变则导致γ-分泌酶过度切割，引起Aβ片断大量生成和聚集（图1）。以上机制是否与晚发型AD或散发性AD相关，尚不得而知。

存在突变基因的早发型AD家族中，已确定有30%-70%为PSEN-1基因突变，10%-15%为APP基因突变，不足5%为PSEN-2基因突变²³。尚有大量早发型AD病例则未能发现存在基因突变，可能是尚未发现特异性基因，抑或是某些病例存在多种病因。

目前，尚未发现导致晚发型AD的单一基因突变，多数病例经认定为复合性，可能为多种遗传危险因素（如载脂蛋白E基因[APOE]和sorlitin相关受体1基因[SORL1]）的混合。已知上述两种基因，为高血压和糖尿病的危险因素，很可能有更多因素尚待确定。假如某个体的一级亲属（父母或同胞）为晚发型AD患者，其本人发病风险仅略高于普通人群，而大大低于家族中有早发型AD的个体（见“风险评估”）。

图1：淀粉样前体蛋白（APP）为跨膜蛋白，在分泌酶作用下，可经过一系列蛋白酶切割。α-分泌酶切割位于淀粉样蛋白（Aβ）域的中段，不产生淀粉样蛋白。但是，当APP由β-和γ-分泌酶切割时，则释放毒性Aβ肽，后者能聚集成为寡聚体聚合物（oligomeraggregate）。APP基因突变则倾向于抑制α-分泌酶切割，转而优先进行β-分泌酶切割。而早老素1和早老素2（为γ-分泌酶复合体的成分）基因（PSEN1和PSEN2）的突变，则增加此位点的γ-分泌酶切割。这两种情况的结果，则产生过量Aβ淀粉样肽。目前的Aβ假说提示，可溶性的寡聚体可损害神经元间突触的功能。同时，寡聚体可聚合为不溶性的β-片层淀粉样原纤维，后者引发局部炎症反应²²。接下来，随之发生氧化应激和生化改变，最终导致神经元死亡和神经炎性斑（AD的典型病理表现）的出现。

 在晚发型AD方面，已将数种基因列为危险因素，这些基因可增加AD发生的概率，但并非必然发生。当然，未携带这些突变者也并非AD必然不发生。近期通过多项大型的人群普查研究，认定APOE为遗传危险因子³。APOE存在3种等位基因类型，即ε2（在8%的白种人中发现）、ε4（15%）、ε3（约75%）。而等位基因ε4与晚发型AD的关联已经良好的确认。APOE基因与胆固醇运输和Aβ形成有关，但其促进AD的明确机制尚未阐明。²⁴

女性中APOE ε4等位基因与AD的关联性，要高于男性。这种关联性随年龄增长而降低，而在55-65岁人群中升高，更年长人群中又有降低。这可能是由于老年人AD风险迅速增加，而与ε4等位基因是否存在无关。鉴于与痴呆个体潜在风险增加的相关因素尚不确定，个体较人群的情况更加复杂，不推荐作为临床实践常规，对尚无临床症状的人群进行APOE筛查。

最近，在美国多个地区、不同种族背景人群中发现，sorlitin相关受体基因（SORL1）与晚发型AD相关联^25，26。SORL1参与APP加工，这就进一步支持了淀粉样蛋白级联反应在AD发病机制中的作用。但因尚需确认SORL1在临床风险评估中的实用性，该项基因检测亦未开展。

区分早发型AD和晚发型AD，所对应的发病年龄分别为<60岁和>65岁。尽管此法相对简捷，但对于发病年龄在60-65岁之间的患者，就不再可能明确区分这两种类型。某些早发型AD家族中的病例在65岁以后开始出现症状，且完备的医学报告可证实存在病理性突变^27-30。早发型AD和家族性AD并不等同。早发型AD的散发病例可以无家族史、无基因突变；还有家族晚发型AD的情况，但未发现对应的发病基因^31-33。

有强烈痴呆家族史者，应作进一步检查，并转至专科医师咨询（框2）。怀疑有早发型AD家族史的患者，均应转诊至专业记忆门诊或遗传门诊进行深入检查（加拿大有提供临床遗传学服务的中心，各中心名录可由http://ccmg.medical.org/clinical.html获取）。

在进行任何基因检测前，有必要考虑作遗传咨询。一旦发现AD致病遗传基因，可能会造成极大痛苦。所以只有经过明确解释，并考虑所有潜在风险和受益之后，方可实施基因检测。

为帮助确定A先生家族中有无致病基因，须考虑以下两项重要问题：第一，针对A先生的母亲，其出现首个AD症状的在哪个年龄？第二，针对其他家庭成员，其中有无痴呆患者？如果有，在哪个年龄发病，与A先生是什么关系？在本例中，就母亲的健康状况，A先生提供的信息可靠。且A先生报告的家族史中也不提示为常染色体显性遗传。因此A先生不必为评估其遗传风险而进一步检查或测定。

非遗传性危险因素

血管性危险因素

来自于纵向队列研究相当多的证据提示，血压情况与随后发生痴呆之间的关系略为复杂²。部分研究显示，收缩压增高与AD及全因痴呆的风险增加有关。有些研究却显示收缩压低于140mmHg可增加危险⁴。尽管存在这些或那些明显矛盾的结果，欧洲收缩期高血压研究（SYST-EUR）的结果显示，接受降压治疗受试者的痴呆风险降低³⁴。这项试验中纳入了超过3000名60岁以上的患者，坐位收缩压160-219mmHg，且舒张压低于95mmHg。经随机分组，一组服用尼群地平（10-40mg/d），加用依那普利或氢氯噻嗪，缓慢加量，使收缩压降低至少20mmHg，且降至150mmHg以下；另一组匹配安慰剂³⁴。受试者在基线均无痴呆，随后通过简易智能状态检查（MMSE）³⁵监测，在评分低于23分时，进一步通过诊断性测试以确诊（采用美国《精神疾病诊断与统计手册》第3版修订本[DSM-Ⅲ-R]标准）。在中位随访期2年后，治疗组痴呆年发病率降低50%，由7.7‰降至3.8‰，绝对风险降低0.39%。痴呆相对风险为0.47（95%置信区间[CI]0.28-0.78），大多数病例诊断为很可能AD。从绝对值上讲，通过5年降压预防1例痴呆需要治疗病例数约为53例。尚无其他随机对照试验（RCT）显示如此令人信服的结果，针对4项试验的荟萃分析（meta-analysis）得出结论认为，高血压治疗后痴呆相对风险为0.80（95% CI0.63-1.02），恰无统计学意义³⁶。对A先生来说，考虑到其高血压程度，适当治疗可降低卒中、心力衰竭和心肌梗死风险。尽管在其所在年龄段尚无确定的证据，其痴呆风险也可能降低。

流行病学显示高脂血症与随后发生痴呆相关联。纵向研究发现，中年总血清胆固醇水平升高可增加随后痴呆的风险（相对风险2.1-3.1）²。然而2项大型RCT显示应用3-羟基-3-甲基-戊二酰-辅酶A（HMG-CoA）还原酶抑制剂（他汀类药物）未能减少痴呆发生。一项比较普伐他汀（40mg/d）与安慰剂的试验中，纳入70-80岁的近6000名男性或女性受试者，基线总胆固醇水平为4.0-9.0mmol/L，平均随访期为3.2年³⁷。在试验终点，普伐他汀组与安慰剂组间的MMSE评分无显著差异（平均差值0.06[满分30分]，95% CI 0.04-0.16，P=0.59）。作为敏感的痴呆指标，工具性日常生活活动能力（IADL）评分也无差异。另一项研究比较辛伐他汀（40mg/d）与安慰剂，共纳入40-80岁的20 000多名男性或女性受试者，基线总胆固醇水平为大于3.5mmol/L³⁸。接受5年的治疗后，在试验终点两组的痴呆发生率均为0.3%

尽管治疗A先生的高脂血症具有令人信服的理由，特别是如另有吸烟等危险因素、早发血管性疾病的强烈家族史更应如此，但无证据显示治疗高脂血症可降低随后AD的风险³⁹。

生活方式因素

对于A先生，以及所有担心记忆下降的健康中老年人来说，迫切的问题是，能否通过调整生活方式因素，以寻求在增龄的同时保持记忆功能。虽然所有人群都适宜推荐健康生活方式，但问题是有无证据支持向A先生做出明确推荐以保持其记忆。

早期的病例对照研究提示，吸烟实际可降低痴呆风险，但纵向队列研究已确定吸烟者全因痴呆和AD风险显著升高¹²。在欧洲人群中的4项研究结果的汇总分析（共纳入超过28 000名受试者）结论认为，目前吸烟者（并非先前吸烟者）痴呆风险增高¹¹。虽然关于戒烟会降低AD的风险，并无结论性的证据，但即便只有可能性，也应是鼓励A先生戒烟的另一条理由。

流行病学研究发现，膳食脂肪总摄入量及ω-3脂肪酸减少的水平，与痴呆风险增加相关⁴⁰。近期的纵向研究也提示⁴¹，保持地中海式饮食（食用鱼类）²可降低AD的风险，但目前尚无随机对照试验。所以，就痴呆初级预防而言，在膳食方面尚不能提出明确建议。不过，本例中A先生有高脂血症，故而强烈建议其减少饱和脂肪酸和总膳食脂肪的摄入，并作为全面管理的组成部分，而不必在意对痴呆风险的任何潜在影响。

提高体育活动水平可降低随后痴呆的风险。加拿大健康与衰老研究（Canadian Study of Health and Aging）的数据显示，定期体育活动（经简化的“是”或“否”问题判定）与AD风险降低相关（相对风险0.69，95% CI 0.50-0.96）¹⁰。此项研究又通过对定期体育活动者的锻炼频率和强度进行综合分析，以评估其体育活动的水平。高水平锻炼定义为每周3次及以上且强度高于步行。通过与未定期锻炼者相比，高水平锻炼者在5年内发生痴呆风险降低（OR 0.50，95% CI0.28-0.90）⁸。在美国进行的心血管健康研究（Cardiovascular Health Study）中，较之于能量消耗为最低四分位（测定值为248千卡/周）的受试者，能量消耗为最高四分位（测定值为1657千卡/周）的受试者的全因痴呆（调整相对风险0.58，95% CI0.41-0.83）和AD（调整相对风险0.55，95% CI0.34-0.88）的风险降低⁹。对本例中A先生，即使尚无此议题的RCT证据，考虑到其所述的危险因素，有理由推荐进行定期体育活动。

纵向研究显示，不同类型富有挑战性的智力活动，可降低痴呆的风险。在国王岛（Kungsholmen）研究中发现，每日智力活动与全因痴呆风险降低相关（相对风险0.59）⁴²。类似的有华盛顿高地研究（WashingtonHeights Study，纽约），自我报告在最近一月内，参加13项休闲活动的项数，超过6项定义为高水平，不足6项定义为低水平。研究显示参加高水平的休闲活动者，其全因痴呆的风险降低（相对风险0.62）⁴³。新近证据显示，认知训练，特别是参与新奇或陌生任务，可延缓认知下降。近期发表的RCT随访研究显示，经认知训练干预后，特定的认知评分改善并可持续5年⁴⁴。此方面努力是否可降低痴呆风险，仍有待证实。

流行病学证据确定适量饮酒（250-500mL/d），较之于高于或低于此范围者，可降低全因痴呆（相对风险0.56，95% CI 0.36-0.92）和AD（相对风险0.53，95% CI0.30-0.95）风险⁷。然而，与建议饮酒相冲突的是，已知过量饮酒的风险为神经系统及其他脏器的损害，还可因醉酒造成外伤风险增加。由于尚无RCT的证据，所以并不正式推荐饮酒降低AD风险，也不会建议不饮酒者开始饮酒。

有关头部外伤对随后发生痴呆贡献度的文献是互相矛盾的。一项长期随访队列研究涉及在参加二战的美国海军士兵，他们在部队服役期间的入院情况，有利于阐明这一问题。因中度或重度头部外伤伴意识丧失而入院者，较之因其他原因而入院者，其随后AD的风险增加（中度头部外伤风险比2.32，95% CI 1.04-5.17；重度头部外伤风险比4.51，95% CI 1.77-11.47）¹³。故而，适宜鼓励A先生在参加接触性运动，或可致头部外伤的自行车等运动时，戴上适当的头部保护装备。

社会人口学危险因素

纵向队列研究证据显示，受教育年限较短者AD风险增加。例如，美国的某纵向研究中，与较受教育年限不足12年的受试者相比，超过15年者可有AD风险的降低（相对风险0.48，95% CI 0.27-0.84）¹⁴。虽然职业与痴呆风险的研究尚无定论，在加拿大马尼托巴省（Manitoba）进行的一项纵向研究显示，从事暴露于环境毒物（如农药、化肥、熏蒸剂和落叶剂）的职业，与AD风险增加相关（相对风险4.35，95% CI 1.05-17.90）⁴⁵。

风险评估

近期发表了一项心血管危险因素、衰老和痴呆（Cardiovascular Risk Factor, Aging andDementia, CAIDE）研究20年随访分析⁴⁶。该研究在斯堪的纳维亚人群中进行，将中年危险因素的数据输入逻辑回归模型，以痴呆作为结局，设计出简易评分系统。推出的两种模型之一纳入了APOE状态，但未能增加预测模型准确性。评分系统与晚发型痴呆风险的关系如表3、表4所示。对A先生来说，他没有积极的体育锻炼，收缩压高于140mmHg，血清总胆固醇水平低于6.5mmol/L，可预计其20年内发生痴呆的风险不足2%。而在REVEAL研究中，调查者采集AD患者的共12630名一级亲属的数据，计算生成风险曲线。采用这一方法，可估计在80岁前A先生的痴呆风险为13%，假如其一级亲属中无AD患者，则风险为5%⁴⁷。

AD的预防

流行病学研究提示，服用某些药物可降低痴呆的风险，这些药物包括非甾体类抗炎药（NSAIDs）¹⁷、维生素补充剂⁴⁸和女性用雌激素⁴⁹。在NSAIDs药物方面，最新的纳入25项观察性研究的荟萃分析结论认为，服用NSAIDs者较未服用者在全因痴呆风险方面有显著降低¹⁸。但是近期报道在认知健康受试者中进行的塞来昔布（200mg，2次/d）、萘普生（220mg，2次/d）和安慰剂的RCT提前结束。原因是未发现该药可延缓或减少痴呆发病，因而担心药物安全性及缺乏疗效⁵⁰。由此看来，针对AD的预防，推荐采用NSAIDs的理由缺乏。近期系统综述结论认为，在无RCT证据的情况下，同样缺乏使用抗氧化剂Vit C和Vit E以降低随后痴呆风险的理由⁵¹。并且Vit E超过400IU/d的剂量应用会出现急性心血管反应⁵²。B族维生素的研究尚无结论，本专辑后续文章中将予以考虑。

基于非RCT研究作出推荐须极其谨慎。在病例对照研究、流行病学研究和生物学研究的基础上，雌激素替代疗法曾经广泛推荐用于心血管病预防。然而在妇女健康计划（Women's Health Initiative）等明确的RCT研究中证实，采用这一疗法实际上增加了心肌梗死和卒中风险。该项计划的记忆研究，是关于雌激素和孕激素替代疗法的大型RCT，共纳入65-79岁的7 000多名妇女。结果显示，单用雌激素或合用孕激素均增加了痴呆风险。这项发现为取消激素替代疗法用于痴呆预防提供了有效支持⁵³。

知识差距

本篇综述显现出目前对AD危险因素认识的显著差距。尽管现在对个体痴呆危险因素有了相当的了解，但并不清楚这些因素如何相互作用，何种因素可解释何种痴呆类型。对何种特异性干预手段可降低风险，哪一年龄人群中需要进行干预，都还没有清晰认识。尚需要大型且昂贵的纵向干预研究，以确定最佳的预防策略。在初级预防方面，治疗高血压是减少或延缓AD发病的最佳选择，而生活方式干预（定期体力或智力锻炼、适量饮酒、避免吸烟和头部外伤）可能降低痴呆发生。鉴于通过RCT验证这些干预措施存在逻辑上的困难，所以目前基于纵向队列研究得出的证据不大可能被RCT所取代。由于众多健康人群愿意参加痴呆预防试验，目前已集中于最高度风险的研究，特别是针对MCI患者。尽管益智活动有应用前景，但目前尚无药物显示可延缓或预防痴呆转化。正在积极寻找干扰脑内不溶性淀粉样蛋白片断的生成，或加速其清除的药物。尽管前期结果令人失望，但相关疫苗终将可能发现。在遗传风险预防方面，随着对AD发病规律的认识，晚发型AD新的易感基因仍将会有发现。

病例回顾

基于流行病学数据得出的经验性估计，A先生的家庭医师可告知其在80岁前痴呆风险，将从5%（基线风险）增加至13%（因一级亲属中有一名晚发型AD患者）。A先生家族史不提示其为常染色体显性遗传，故不必进行基因检测。应建议A先生采取循证医学策略，控制心血管性危险因素（包括高血压、胆固醇）。但这些干预措施会有已知的其他健康获益，并不能确保可降低AD风险。除本文提及之外，并无其他高质量的临床试验以评估调整危险因素的效果，亦无经证实的疗法用于痴呆预防。

本文已经同行评议。

利益冲突：无声明

本专辑中已发表文章

关于作者：全体作者均参与了研究的构思和设计，针对原稿中重要的智力内容予以修改，并同意最终版本提交出版。

志谢：本文准备期间，克里斯托弗•帕特森获（意大利）博洛尼亚大学高级研究所的资助，克里斯托弗•麦克奈特获加拿大卫生研究院新研究者奖金资助

编者注：加拿大第3届CCCDTD的建议的背景文章及支持证据，在《阿尔茨海默病与痴呆》（Alzheimer’sand Dementia）2007年10月号发表，可从www.alzheimersanddementia.org获取，亦可免费从www.cccdtd.ca获取（已经爱思唯尔同意）。

参考文献

1.  Chertkow H. Diagnosis and treatment of dementia:Introduction. Introducing a series based on the Third Canadian ConsensusConference on the Diagnosis and Treatment of Dementia. CMAJ2008;178:316-21.

2.  Patterson C, Feightner J, Garcia A, et al. General riskfactors for dementia: a systematic evidence review. Alzheimers Dement2007;3:341-7.

3.  Hsiung GYR, Sadovnick AD. Genetics and dementia: riskfactors, diagnosis and management. Alzheimers Dement 2007;3:418-27.

4.  Qiu C, von Strauss E, Fastbom J, et al. Low blood pressureand risk of dementia in the Kungsholmen Project. A 6-year follow-up study. ArchNeurol 2003;60:223-8.

5.  Kivipelto M, Helkala E-L, Laakso MP, et al. Midlife vascularrisk factors and Alzheimer's disease in later life: longitudinal, populationbased study. BMJ 2001;322:1447-51.

6.  Notkola I-L, Sulkava R, Pekkanen J, et al. Serum totalcholesterol, apolipoprotein E 4 allele, and Alzheimer'sdisease. Neuroepidemiology 1998;17:14-20.

7.  Larrieu S, Letenneur L, Helmer C, et al. Nutritional factorsand risk of incident dementia in the PAQUID longitudinal cohort. J NutrHealth Aging 2004;8:150-4.

8.  Laurin D, Verreault R, Lindsay J, et al. Physicalactivity and risk of cognitive impairment and dementia in elderly persons. ArchNeurol 2001;58:498-504.

9.  Podewils LJ, Guallar E, Kuller LH, et al. Physicalactivity, APOE genotype and dementia risk: findings from theCardiovascular Health Cognition Study. Am J Epidemiol 2005;161:639-51.

10.Lindsay J, LaurinD, Verreault R, et al. Risk factors for Alzheimer's disease: a prospectiveanalysis from the Canadian Study of Health and Aging. Am J Epidemiol2002;156:445-53.

11.Launer LJ, AndersenK, Dewey ME, et al.; EURODEM Incidence Research Group and Work Groups. Ratesand risk factors for dementia and Alzheimer's disease. Results from EURODEMpooled analyses. Neurology 1999;52:78-84.

12.Almeida OP, HulseGK, Lawrence D, et al. Smoking as a risk factor for Alzheimer's disease:contrasting evidence from a systematic review of case–control and cohortstudies. Addiction 2002;97:15-28.

13.PlassmanBL, Havlik RJ, Steffens DC, et al. Documented head injury in early adulthood andrisk of Alzheimer's disease and other dementias. Neurology2000;55:1158-66.

14.Kukull WA, Higdon R, BowenJD, et al. Dementia and Alzheimer disease incidence: a prospective cohortstudy. Arch Neurol 2002;59:1737-46.

15.Li G, Higdon R,Kukull WA, et al. Statin therapy and risk of dementia in the elderly. Acommunity-based prospective cohort study. Neurology 2004;63:1624-8.

16.Zandi PP, SparksDL, Khachaturian AS, et al; Cache County Study investigators.Do statins reduce risk of incident dementia and Alzheimer disease? The Cache County Study.Arch Gen Psychiatry 2005;62:217-24.

17.Zandi PP, AnthonyJC, Hayden KM, et al; Cache County Memory Study Investigators. Reducedincidence of AD with NSAID but not H₂ receptor antagonists. TheCache County Study. Neurology 2002;59:880-6.

18.DeCraen AJM, Gussekloo J, Vrijsen B, et al. Meta-analysis of nonsteroidalanti-inflammatory drug use and risk of dementia. Am J Epidemiol2005;161:114-20.

19.Campion D,Dumanchin C, Hannequin D, et al. Early-onset autosomal dominant Alzheimerdisease: prevalence, genetic heterogeneity, and mutation spectrum. Am J HumGenet 1999;65:664-70.

20.Sleegers K, Roks G,Theuns J, et al. Familial clustering and genetic risk for dementia in agenetically isolated Dutch population. Brain 2004;127:1641-9.

21.SchoenbergBS, Anderson DW, Haerer AF. Severe dementia. Prevalence and clinical features ina biracial USpopulation. Arch Neurol 1985;42:740-3.

22.Haass C, Selkoe DJ.Soluble protein oligomers in neurodegeneration: lessons from the Alzheimer'samyloid beta-peptide. Nat Rev Mol Cell Biol 2007;8:101-12.

23.GeneTests website.Available: www.genetests.org (accessed2008 Jan 4).

24.Blennow K, de LeonMJ, Zetterberg H. Alzheimer's disease. Lancet 2006;368:387-403.

25.Rogaeva E, Meng Y,Lee JH, et al. The neuronal sortilin-related receptor SORL 1 is geneticallyassociated with Alzheimer disease. Nat Genet 2007;39:168-77.

26.LeeJH, Cheng R, Schupf N, et al. The association between genetic variants in SORL1and Alzheimer disease in an urban, multiethnic, community-based cohort. ArchNeurol 2007;64:501-6.

27.Larner AJ, Doran M.Clinical phenotypic heterogeneity of Alzheimer's disease associated withmutations of the presenilin-1 gene. J Neurol 2006;253:139-58.

28.Cruts M, VanBroeckhoven C. Presenilin mutations in Alzheimer's disease. Hum Mutat1998;11:183-90.

29.Sherrington R,Froelich S, Sorbi S, et al. Alzheimer's disease associated with mutations inpresenilin 2 is rare and variably penetrant. Hum Mol Genet 1996;5:985-8.

30.Finckh U, KuschelC, Anagnostouli M, et al. Novel mutations and repeated findings of mutations infamilial Alzheimer disease. Neurogenetics 2005;6:85-9.

31.Pericak-VanceMA, Grubber J, Bailey LR, et al. Identification of novel genes in late-onset Alzheimer'sdisease. Exp Gerontol 2000;35:1343-52.

32.MyersA, Wavrant De-Vrieze F, Holmans P, et al. Full genome screen forAlzheimer disease: stage II analysis. Am J Med Genet 2002;114:235-44.

33.Blacker D, BertramL, Saunders AJ, et al. Results of a high-resolution genome screen of 437Alzheimer's disease families. Hum Mol Genet 2003;12:23-32.

34.Forette F, Seux ML,Staessen JA, et al. Prevention of dementia in randomized double-blindplacebo-controlled Systolic Hypertension in Europe(Syst-Eur) trial. Lancet1998;352:1347-51.

35.Folstein MF,Folstein SE, McHugh PR. Mini-Mental State." A practical method for gradingthe cognitive state of patients for the clinician. J Psychiatr Res1975;12:189-98.

36.Feigin V,Ratnasabapathy Y, Anderson C. Does blood pressure lowering treatment preventdementia or cognitive decline in patients with cardiovascular andcerebrovascular disease? J Neurol Sci 2005;229-230:151-5.

37.Shepherd J, BlauwGJ, Murphy MB, et al. Pravastatin in elderlyindividuals at risk of vascular disease (PROSPER): a randomized controlledtrial. Lancet 2002;360:1623-30.

38.Heart ProtectionStudy Collaborative Group. MRC/BHF Heart Protection Study of cholesterollowering with simvastatin in 20536 high-risk individuals: a randomizedplacebo-controlled trial. Lancet 2002;360:7-22.

39.Scott HD, Laake K.Statins for the prevention of Alzheimer's disease [review]. CochraneDatabase Syst Rev 2001;(4):CD003160.

40.Kalmijn S, LaunerLJ, Ott A, et al. Dietary fat intake and the risk of incident dementia in theRotterdam Study. Ann Neurol 1997;42:776-82.

41.ScarmeasN, Stern Y. Mayeux R, et al. Mediterranean diet, Alzheimer disease, and vascularmediation. Arch Neurol 2006;63:1709-17.

42.Wang H-X, Karp A,Winblad B, et al. Late-life engagement in social and leisure activities isassociated with a decreased risk of dementia: a longitudinal study from theKungsholmen Project. Am J Epidemiol 2002;155:1081-7.

43.Scarmeas N, Levy G,Tang M-X, et al. Influence of leisure activity on the incidence of Alzheimer'sdisease. Neurology 2001;57:2236-42.

44.Willis SL, TennstedtSL, Marsiske M, et al. Long-term effects of cognitive training on everydayfunctional outcomes in older adults. JAMA 2006;296:2805-14.

45.Tyas SL, ManfredaJ, Strain LA, et al. Risk factors for Alzheimer's disease: a population-based,longitudinal study in Manitoba, Canada. Int J Epidemiol 2001;30: 590-7.

46.Kivipelto M, NganduT, Laatikainen T, et al. Risk score for the prediction of dementia risk in 20years among middle aged people: a longitudinal, population-based study. LancetNeurol 2006;5:735-41.

47.Cupples LA, FarrerLA, Sadovnick AD, et al. Estimating risk curves for first-degree relatives ofpatients with Alzheimer's disease: The REVEAL study. Genet Med2004;6:192-6.

48.Luchsinger JA,Mayeux R. Dietary factors and Alzheimer's disease. Lancet Neurol 2004;3:579-87.

49.LeBlancES, Janowsky J, Chan BKS, et al. Hormone replacement therapy and cognition. Systematicreview and meta-analysis. JAMA 2001;285:1489-99.

50.ADAPT ResearchGroup. Naproxen and celecoxib do not prevent AD in early results from arandomized controlled trial. Neurology 2007;68:1800-8.

51.Boothby LA, DoeringPL. Vitamin C and vitamin E for Alzheimer's disease. Ann Pharmacother2005;39:2073-80.

52.Miller ER III,Pastor-Barriuso R, Dalal D, et al. Meta-analysis: high dosage vitamin Esupplementation may increase all-cause mortality. Ann Intern Med2005;142:37-46.

53.ShumakerSA, Legault C, Kuller L, et al. Conjugated equine estrogens and incidence of probabledementia and mild cognitive impairment in postmenopausal women: Women's HealthInitiative Memory Study. JAMA 2004;291:2947-58.

54.CanadianHypertension Education Program. Management and prevention of hypertension in Canada. 2007.Available: www.hypertension.ca/chep/(accessed 2008 Jan 4).

55.Genest J, FrohlichJ, Fodor G. et al, for the Working Group on Hypercholesterolemia and otherDyslipidemias. Recommendations for the management of dyslipidemia and theprevention of cardiovascular disease: summary of the 2003 update. CMAJ2003;169:921-4.

通信作者：Dr.Christopher Patterson, Division of Geriatric Medicine, Chedoke Hospital,Hamilton Health Sciences, Sanatorium Rd., PO Box 2000, Hamilton ON L8N 3Z5; pattec@hhsc.ca

本专辑中已发表文章

• Chertkow H. Diagnosisand treatment of dementia: Introduction.Introducing a series basedon the Third Canadian Consensus Conferenceon the Diagnosis andTreatment of Dementia. CMAJ 2008;178:316-21.