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法国临床研究受试者死亡事件解析 精选

已有 5550 次阅读 2016-1-21 10:33 |系统分类:海外观察


1人死亡,5人住院,法国发生历史上最严重的药物临床试验事件。115日该事件被曝光后,并没有关于该事件的详细分析,导致许多人猜测。本文根据《自然》报道,尝试对这一事件进行相对准确地回顾。

情况回顾

  • 试验招募128名志愿者,年龄18-55岁,每个人获得1900欧元报酬。

  • 90名志愿者吃药,38名吃安慰剂糖丸。

  • 单一剂量没有观察到任何严重不良副作用,进行多次吃药试验测试药物副作用。

  • 数天内多次服用大剂量的6名志愿者发病。

  • 110日发病的第一患者在117日死亡。

  • Biotrial111日终止了试验,另外5名患者发病住院。

  • 其中一名住院患者出院,其他四名发现存在严重症状,但病情稳定。

  • 当局与84名低剂量服药志愿者联系,并安排体检,18项神经系统检查没有发现任何异常。

解读

这次临床试验属于一期临床试验。临床试验一般分三期,第一期是对健康志愿者进行的试验,目的是证明药物对健康人没有明显毒性副作用。二期才用目标患者,仍然是证明药物的安全性,初步判断药物效果。三期主要是扩大患者数量,确认治疗效果,进一步验证安全性。根据报道目前是健康志愿者,那么判断为第一期临床研究阶段。

研究药物是葡萄牙Bial比亚尔公司生产的药物,用于治疗帕金森病有关的焦虑和运动障碍,或者癌症等患者慢性疼痛。Biotrial是法国一家临床研究组织,负责该药物在法国雷恩临床试验的实施。

波士顿萨福克大学法学院生物医学法律专家Marc Rodwin说,目前该事件仍然存在许多疑问,例如导致这些受试者大脑受损伤的原因是什么?核磁共振成像显示这些患者大脑深部有组织坏死和出血。是不是临床试验存在不规范的操作程序?

法国当局和Biotrial都没有对试验药物分子进行具体描述,比亚尔公司说药物是脂肪酸酰胺水解酶(FAAH)抑制剂,脂肪酸酰胺水解酶是大脑等组织破坏内源性大麻素的降解酶,阻断该酶的这种药物分子能使内源性大麻素维持在更高水平。内源性大麻素是一种神经递质,能激活神经元上的大麻受体,产生镇痛效应。

上周末一些科学家试图确定药物分子结构。如英国诺丁汉大学医学院分子药理学家Steve Alexander曾研究脂肪酸酰胺水解酶15年。他和同事爱丁堡大学药理数据库策划者Christopher Southan一起对目前比亚尔公司的所有在研药物进行了检查。

他们发现只有两个分子处于一期临床试验阶段,其中一个符合比亚尔公司提到目标疾病特征,不过这个药物分子只有一个代号BIA10-2474。一家法国报纸也发表了对应的信息,证明这就是给志愿者服用的药物代号。Alexander说,尽我们所能,也没有在任何科学文献中找到该药物分子的研究信息,所以这几乎属于闭着眼睛盲试。

为了避免遭遇被破解,早期对药物分子结构信息进行保密是药物研发企业常见的策略,但这一做法一直受到研究者的批评。Southan说,给志愿者发药时只告诉代号,但不提药物的结构信息,现在应该停止这种做法。由于缺乏药物分子结构,上周末研究人员试图通过比亚尔的药物专利查找该药物分子结构。Southan补充道,似乎该药物试验竟然没有经过临床试验注册。

开发脂肪酸酰胺水解酶抑制剂的药物企业有许多,但是至今没有一只药物上市,因为大部分临床试验都显示没有预期的治疗效果,但是曾经有一只药物被证明对人体是安全的。

许多科学家认为BIA 10-2474是发生了脱靶效应,或者说这种分子抑制了其他非脂肪酸酰胺水解酶蛋白活性,为了确定这种猜测,可以用人脑标本进行放射配体结合试验。

如果了解了该药物的分子结构,也能帮助科学家用计算机预测出这种分子的结合分子,以及这种分子的毒性机制。也有学者研究脂肪酸酰胺水解酶通路寻找可能存在该药物的潜在靶点。Alexander认为,对这种脱靶效应的研究,私人企业和学术机构大概都没有太大兴趣。

缺乏透明是法国调查的特点,这对于在获得明确的结论前的保密是否有价值。一名要求匿名的法国医学法律专家说,控制法国学术研究的规则非常强大,对保护参与试验的志愿者有意义。在临床试验中安全事故几乎是闻所未闻,试验应用程序延迟批准的常见因素是报酬高低。

法国卫生部长玛丽索尔图雷纳15日说,法国一项新药物临床试验出现“严重意外”,导致1人脑死亡、5人住院。她说,这6名志愿者参与在法国西北部雷恩市进行的一项“由一家欧洲实验室研发的一种口服药物试验”。按照消息人士的说法,这种药物是一种含大麻成分的止痛药。另一人士说,研究公司Biotrial为葡萄牙Bial制药公司进行药物试验。暂不清楚多少人参与这一试验。图雷纳在一份声明中说,这项研究属第一期临床试验。目前,研究已被中止,所有参与试验的志愿者已被召回。巴黎检察官办公室说,已就此事展开调查。法新社报道,药物临床试验通常分三期,第一期需少数志愿者参与,专注新药的安全性。第二和第三期的试验规模较大,通常包括数以百计或千计志愿者,以评估新药的有效性。

 



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