突发性特发性感音神经性聋（SSNHL）简称突聋，是指突然发生的、原因不明的感音神经性听力损失。SSNHL是一种病因不明的感音神经性听力功能障碍，其特征是突然发作和大多数为单侧听力损失。SSNHL发病诱因众多，多与劳累、紧张、情绪波动、心血管疾病、血脂高、糖尿病以及天气变化相关。

最近在日本进行的一项流行病学调查显示，ISSNHL的发病率为每10万人口中60.9人。ISSNHL的发病机制仍然未知，也缺乏特异性治疗方法，治疗常使用皮质类固醇、高压氧疗法、血管扩张剂和耳内注射类固醇。尽管这些治疗方法被认为基于该疾病的内在机制，但ISSNHL的预后仍然不理想。

氢气是一种抗氧化剂，可以预防氧化应激引起的疾病，如脑梗塞、心肌梗塞、心脏骤停后综合征、COVID-19患者呼吸功能和类风湿关节炎等，在人类临床试验中氢气的治疗作用已得到证实。此外，有报道称氢气能有效减少暂时性耳蜗缺血、大声噪音和耳毒性药物引起的听力损失。Ogawa等人报告称，氢气对动物模型中由耳蜗缺血引起的听力损失有效，耳蜗缺血被认为是ISSNHL的主要原因。

在过去动物研究中，暂时性耳蜗缺血通过耗尽三磷酸腺苷（ATP）供应、谷氨酸兴奋毒性和自由基生成导致的细胞损伤引起听力损失。由于氢气能选择性地清除暂时性缺血后产生的过氧化亚硝酸盐和羟基自由基，因此它有可能对ISSNHL的治疗有效。然而，氢气在人类感音神经性听力损失方面的有效性尚未见报道。

在之前使用氢气吸入的临床研究中，1.3%至3%的氢气用于治疗各种疾病。一项随机对照研究报告显示，3%的氢气（每天2次，每次1小时）对急性脑梗塞患者有效。此外，之前研究中没有报告因氢气引起任何不良反应，这与包括糖皮质激素在内的传统治疗方法形成鲜明对比，后者存在明显副作用。我们的假设是，氢气吸入对于ISSNHL是一种安全有效的治疗方式。因此，我们调查了3%的氢气吸入对ISSNHL患者的影响。

材料和方法

研究设计

这是一项在日本爱媛县六家医院进行的多中心、双盲、随机对照临床试验，得到了爱媛大学认证审查委员会的批准（编号19EC002），试验从2019年6月到2022年3月进行。研究方案和试验注册已经在日本临床试验注册处（jRCT，编号jRCTs06119004）发布。此外，患者已经签署了书面知情同意书。

研究对象

本研究纳入了在爱媛县六家医院（爱媛大学医院、爱媛县中央医院、爱媛县新居浜医院、宇和岛市立医院、高野小野冢医院和松山红十字医院）诊断为突发性单侧感音神经性听力损失（ISSNHL）的患者，年龄≥18岁，并在发病后14天内就诊。ISSNHL被定义为至少在三个测试频率上出现的约30分贝（dB）的单侧感音神经性听力损失，发病时间不超过3天。所有患者都接受了磁共振成像和耳声发射畸变产物检查，以排除耳蜗后病变或功能性听力损失。患有其他疾病（如前庭神经瘤、梅尼埃病或淋巴瘘）的患者被排除在本研究之外。数据不完整的患者也被排除在外。

研究干预方法

患者被随机分配（1:1）接受氢气吸入治疗（氢气组）或安慰剂治疗（吸入空气，对照组）。随机分组基于听力阈值（≥60 dB vs. <60 dB）和年龄（≥65岁 vs. <65岁）进行分层。

所有患者都接受了系统性糖皮质激素和前列地尔E1（PGE1）治疗。泼尼松龙剂量分别为60、40和20 mg，间隔3天依次给药，而静脉注射PGE1持续6天。然而，当系统性糖皮质激素治疗后听力恢复不足时，如果需要，可以每周三次进行鼓室内注射地塞米松。氢气组受试者通过连接鼻子的插管每天两次吸入氢气1小时，持续6天。特别是，用于吸入的氢气是通过使用氢气供应设备（MHG-2000α，MiZ有限公司，镰仓，日本）电解水产生的，该设备包括电解室、膜和电极板。氢气从阴极表面产生，并调整为每分钟2升的流量，以保持氢气浓度为3%。相比之下，对照组使用安慰剂设备吸入空气而不是氢气。

数据收集

包括年龄、并发症、受影响的一侧、发病到治疗的天数以及听力阈值等数据由各医院的研究人员收集。

随机化

每所医院的研究人员通过传真将患者注册到爱媛大学医院临床治疗试验中心。然后，该中心的研究人员生成一个唯一的编号并将患者随机分配到“A”组或“B”组。随机分组方案使用研究随机器根据听力阈值（≥60 dB vs. <60 dB）和年龄（≥65岁vs. <65岁）进行分层，分为四个区块。随机分组方案对研究人员和患者是未知的。协调员通过传真将分配的组别发送给研究人员。患者接受标有“A”或“B”的气体供应设备治疗。这个标签由MiZ有限公司制作。研究调查员、研究协调员、患者和护理人员都不知道这个标签的存在。

研究结果

在治疗后1个月和3个月使用纯音测听评估听力结果。本研究将初始听力阈值≥60 dB定义为严重，<60 dB为轻度。本研究的主要结果是听力阈值及其从发病到治疗后3个月的变化。相反，次要结果如下：(1)听力阈值及其从发病到治疗后1个月的变化；(2)良好听力预后的比例（完全恢复和显著改善）；(3)基于初始就诊时听力阈值严重程度的听力结果（<60 dB vs. ≥60 dB）；(4)依赖于高血压、高血脂和糖尿病等并发症的听力结果；(5)吸入氢气的安全性和副作用。我们使用了日本厚生劳动省定义的突发性单侧感音神经性听力损失的听力改善标准。

统计分析

数据以平均值和95%置信区间（CI）表示。使用Shapiro-Wilk检验评估分布正态性。使用单尾t检验或Fisher精确检验分析氢气组和对照组之间听力结果的差异，以研究额外吸入氢气的效果。其他参数在组间使用双尾t检验或Fisher精确检验进行分析。此外，使用多元线性回归预测每个频率下的听力结果，基于年龄和治疗（氢气或安慰剂）。所有分析都使用JMP for Macintosh（SAS Institute Inc., Cary, NC, USA）进行。统计测试基于P < 0.05的显著性水平。

根据结果显示，共有82名患者同意参与研究（图1），并随机分配到氢气组或对照组，研究时间为2019年6月至2020年12月。在氢气组中有一名患者和对照组中有一名患者撤回了同意，而氢气组和对照组分别有39名和41名患者完成了干预。此外，由于缺少3个月的随访（n = 3）、数据不完整（n = 4）以及诊断为梅尼埃病（n = 1），氢气组中有8名患者被排除在分析之外。相比之下，对照组中也有7名患者因缺少3个月的随访（n = 6）和数据不完整（n = 1）而被排除在外。最终，共有65名患者（氢气组31名，对照组34名）被纳入分析。

表1显示了两组的基线特征。从发病到治疗的天数分别为6.2天（95% CI: 5.1–7.4）和4.7天（95% CI: 3.7–5.7），氢气组和对照组之间存在统计学差异（P = 0.049）。其他参数如年龄、受累侧、糖尿病、高血压、高血脂、眩晕/头晕、PTA阈值的受影响侧和对侧以及作为挽救疗法的耳内类固醇注射在两组之间没有显著差异。

主要结果，是治疗后3个月的听力阈值和听力阈值的变化。值得注意的是，治疗后3个月的听力阈值分别为39.0 dB（95% CI: 28.7–49.3）和49.5 dB（95% CI: 40.3–58.7），两组之间没有统计学差异（P = 0.06）（图2A）。然而，从初始就诊到治疗后3个月的听力阈值变化分别为32.7 dB（95% CI: 24.2–41.3）和24.2 dB（95% CI: 18.1–30.3），氢气组明显优于对照组（P = 0.048）。

图 2 Hearing outcomes. (A) PTA threshold. The PTA threshold in the H2 group was significantly improved 1 month after treatment. However, this significant difference disappeared 3 months after treatment. *P < 0.05. (B) Changes in the PTA threshold.

次要结果听力阈值在治疗1个月后分别是39.8 dB (95% CI: 29.6–49.9)和 51.5 dB (95% CI: 42.9–60.2),而在初始治疗后的1个月， 氢气组和对照组的听力阈值分别增加了31.9 dB (95% CI: 23.5–40.4)和22.1 dB (95% CI: 15.9–28.4),而且与对照组相比， 氢气组的阈值增加明显(P = 0.04和 0.03)。此外，氢气组和对照组在治疗后3个月的随访中，良好听阈值和听力阈值变化的比例分别为64.5% (n = 20)和58.8% (n = 20),没有表明两组之间存在显著差异(P = 0.42)。图3还显示了根据首次就诊时的听力严重程度(辅助表2)得到的听力结果。可以看到，氢气组和对照组在轻度(PTA < 60 dB)和中度(PTA≥60 dB)听力损失患者中分别有22名和43名患者，而在初诊时，氢气组和对照组的这一比例分别为10名和12名。在所有初诊时出现轻度听力损失的患者中，氢气组的PTA阈值1个月后的比对照组改善明显(P = 0.04)。然而，3个月后的这种差异消失了(P = 0.13)。此外，氢气组和对照组在1个月后听力阈值的变化比例(P = 0.04)明显不同。但是，3个月后这种差异也消失了(P = 0.12)。此外，在所有患有中度或重度听力损失的患者中，在初诊时和3个月后，两组之间没有显著差异(P = 0.35、0.07和0.07)。听力阈值在1个月后没有显示出两组之间显著差异(P = 0.11和0.10)(图4D)。而且，在所有患有轻度听力损失的患者中，氢气组和对照组的良好听阈值比例分别为60.0%和58.3%,这也没有显示出两组之间存在显著差异(P = 0.64)(图5A)。在所有患有重度听力损失的患者中，良好的听阈值比例分别为66.7%和59.1%,这也没有显示出两组之间存在显著差异(P = 0.42)。然而，氢气组和对照组的完全恢复比例分别为52.4%和18.2%,两组之间存在显著差异(P = 0.02)(图5B)。

图3 听力结果。听力预后良好（完全康复和明显改善）的患者比例。

图 4 听力结果取决于初次就诊时听力损失的严重程度。（A） 轻度听力损失患者的 PTA 阈值。（B） 轻度听力损失患者 PTA 阈值的变化。（C） 严重听力损失患者的 PTA 阈值。（D） 严重听力损失患者 PTA 阈值的变化。

图 5 听力结果取决于初次就诊时听力损失的严重程度。（A） 轻度听力损失患者的听力结果。听力预后良好的比率在两组之间没有差异。（B） 严重听力损失患者的听力结局。两组之间听力预后的良好比例没有差异，然而，完全恢复率氢气组比对照组显著提高（P = 0.02）。 

图6根据糖尿病的听力结果。（A）糖尿病患者中的PTA阈值。（B）糖尿病患者中PTA阈值的变化。（C）非糖尿病患者中的PTA阈值。（D）非糖尿病患者中PTA阈值的变化。在糖尿病患者中，H2组治疗1个月和3个月后的PTA阈值和PTA阈值变化均明显优于对照组。

图7 高血压合并突聋患者的研究结果。高血压患者效果不理想，无高血压的患者氢气组显著改善。

图8 高血脂合并突聋患者的研究结果。氢气组效果只见于治疗后1月，但是3月没有明显效果。

图6显示了听力结果与糖尿病的关系（补充表3）。在初诊时，糖尿病患者的PTA阈值没有显著差异。相反，在治疗1个月和3个月后，氢气组中糖尿病患者的PTA阈值和PTA阈值变化明显优于对照组（图6A,B）。值得注意的是，在无糖尿病的患者中，两组之间的听力结果没有显著差异（图6C,D）。图6还显示了听力结果与高血压的关系。在高血压患者中，氢气组和对照组之间的听力结果没有显著差异（图7A,B）；然而，在无高血压的患者中，治疗1个月和3个月后，氢气组的听力结果明显优于对照组（图7C,D和补充表4）。图8显示了听力结果与高血脂症的关系（补充表5）。值得注意的是，在高血脂症患者中，两组之间的听力结果没有显著差异（图8A,B）。相反，在无高血脂症的患者中，治疗1个月后，氢气组的听力结果明显优于对照组；然而，治疗3个月后，两组之间的听力结果没有显著差异（图8C,D）。 

附加分析

图9 每个频率的听力阈值平均值。

图9显示了每个频率在初次就诊、治疗1个月和3个月后的PTA阈值。治疗3个月后，1 k Hz的PTA阈值在氢气组明显优于对照组（P = 0.04）。每个频率的PTA阈值变化总结在补充表7中。治疗3个月后，H2组在500、1 k和8 k Hz的PTA阈值变化明显优于对照组（P = 0.04、0.02和0.03）。多重线性回归分析的结果总结在补充表8中。1 k Hz的PTA阈值变化与治疗（氢气或安慰剂）有显著关联（P = 0.04），分析表明氢气吸入疗法是有效的，尤其是在中频时。

讨论

本研究发现，吸入氢气和系统性糖皮质激素及PGE1治疗能有效改善突发性耳聋患者的听力结果。据我们所知，这是首次研究氢气疗法对突发性耳聋治疗效果的研究。 然而，突发性耳聋的发病机制仍然未知。尽管已经提出了各种原因，但循环障碍被认为是该疾病最可能的原因。通常使用类固醇和血管活性药物来治疗突发性耳聋。然而，约40%的突发性耳聋患者预后不良。有趣的是，最近将内耳注射类固醇（ITS）疗法用作突发性耳聋的初始或挽救疗法；然而，ITS疗法的治疗效果不足。

本研究中，尽管从发病到初次就诊的时间明显长于对照组，但吸入氢气对听力阈值的变化有效。在动物研究中，已有报告指出暂时性耳蜗缺血通过耗尽ATP供应、谷氨酸兴奋毒性和自由基生成引起的细胞损伤导致内毛细胞损失。此外，耳蜗血流紊乱会导致外淋巴中一氧化氮（NO）的产生显著增加，这归因于诱导型一氧化氮合酶（iNOS）途径。通过iNOS产生的NO被认为会引起损伤，随后在缺血后产生过氧亚硝酸盐并导致神经元损伤。此外，我们以前的研究表明，在暂时性耳蜗缺血后的第1天和第4天，iNOS免疫染色呈强阳性。值得注意的是，氢气可以选择性地清除暂时性耳蜗缺血后产生的过氧亚硝酸盐和羟基自由基。在我们以前的动物研究中，我们还报告了氢气对于由于暂时性耳蜗缺血引起的急性听力损失的预防效果。此外，氢气对内耳的治疗作用已在与噪声诱发的听力损失和耳毒性药物相关的动物研究中报道，其机制包括抗氧化或抗炎作用。因此，氢气疗法可能通过其抗氧化或抗炎作用（包括iNOS途径）对突发性耳聋有效。氢气吸入对突发性耳聋患者的治疗效果显著。一般来说，糖尿病和高血压已被报道通过微循环障碍和细胞应激导致突发性耳聋的原因。糖尿病和高血压都与内皮功能障碍和氧化应激有关。然而，氢气仅在糖尿病患者中有效，而在高血压和高血脂患者中无效。由于糖尿病、高血压和高血脂如何影响突发性耳聋的内耳病变机制尚不清楚，我们无法解释这些结果。此外，由于患者数量较少，还需要进行进一步的大规模人体和动物研究。

此外，尽管这一结果并未包含在次要结果中，但在严重听力损失的患者中，氢气组的完全恢复比例显著较高。由于初始就诊时的严重听力损失被认为是预后不良的因素，因此吸入氢气可能改善突发性耳聋的预后。值得注意的是，在本研究中，吸入氢气没有引起任何不良反应。此外，以前给予人类氢气的研究也没有报告任何副作用。这项研究的结果表明，吸入氢气是治疗严重突发性耳聋的安全有效方法。然而，由于患者数量较少，需要大规模的研究来验证氢气治疗突发性耳聋的有效性。

本研究存在一些局限性。首先，由于患者数量较少，研究人群可能不足以进行分析。在我们的主要结果（1-ß）的功率分析中，值为0.51，表明需要进行大规模的研究。此外，多元分析更适合分析并发症对听力结果的影响。然而，患者数量不足以进行分析。需要进一步的大规模研究来确认并发症的效果。其次，虽然氢气组和对照组之间其他可能影响听力结果的因素没有显著差异（除了发病到初次就诊的时间），但排除了这些因素的进一步研究将是需要的。第三，治疗突发性耳聋的最佳氢气浓度和吸入氢气的时间仍然未知。因此，需要进一步的研究来验证这些发现。第四，我们没有进行语音知觉测试，因为它不包括在日本的听力结果标准中。

这是第一篇分析氢气对突发性耳聋疗效的临床报告。在动物研究中，已有报告指出氢气通过各种原因缓解听力损失。然而，在这项研究之前，还没有其他研究评估过氢气在人类中的疗效。需要进一步的临床试验来确认氢气在其他原因引起的听力损失（如噪音诱导或药物诱导）中的疗效。氢气的给药途径大致分为三种类型：吸入氢气、饮用溶解氢气的水和注射溶解氢气的盐水。吸入氢气是一种简单、安全、可靠的给药方式。在本研究中或其他临床试验中都没有报告过氢气吸入的副作用。由于吸入氢气几乎没有缺点，预计它将应用于各种类型的听力损失。

总之，吸入氢气对治疗突发性耳聋有效，氢气组的听力阈值变化明显优于对照组。氢气吸入对伴有糖尿病的患者和严重听力损失的患者效果显著。然而，氢气吸入对高血压患者无效，但对无高血压的患者有效。此外，吸入氢气后未观察到任何副作用。因此，这些结果表明吸入氢气可能对突发性耳聋的治疗安全有效。