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阻断冠状病毒感染细胞的小肽 精选

已有 11024 次阅读 2020-1-27 13:01 |系统分类:科研笔记

昨天提出的一个思路,今天再次阅读这方面研究,发现曾经有学者进行了相关研究,并发现一个6肽具有阻断病毒感染的作用,可惜没有找到后续的研究。

血管紧张素转化酶(ACE)又称激肽酶Ⅱ或肽基-羧基肽酶。属血管内皮细胞膜结合酶,由肽的C端将氨基酸切为两段变换而来,可使肽链C端二肽残基水解。ACE广泛分布于人体各组织,以附睾、睾丸及肺的含量较丰富,其中肺毛细血管内皮细胞ACE活性最高。最新冠状病毒进入细胞的受体就是一种血管紧张素转化酶,但是血管紧张素转化酶2,不能用ACE的分布作为ACE2对待。根据同类病毒SARS病毒受体ACE2的研究,SARS病毒对血管内皮细胞、肺泡上皮细胞和淋巴细胞亲合力强,这可能与SARS病毒的功能性受体ACE2有关。新型冠状病毒也是通过同样的受体蛋白,这一结果具有参考价值。考虑到阻断病毒和受体结合可能具有治疗该疾病的作用,有必要对这个蛋白和基因进行更多了解。

ACE22000年才被发现的一种与ACE同源性的酶。ACE2与ACE均属于肾素-血管紧张素系统,但ACE2中还具有一个特异的collectrin结构域。ACE2是一种金属蛋白酶,全长805 氨基酸,包括17个氨基酸组成的N端信号肽序列和一个C 端膜锚定区。

ACE2是一种功能蛋白,在人体内的主要作用是作为肾素血管紧张素调节系统(RAS)的重要成员。肾素血管紧张素调节系统的主要功能是调节人体血压、水分、电解质和保持人体内环境的稳定性。血循环中肾素主要来自肾脏,它可把主要来源于肝脏的血管紧张素原转化为血管紧张素I,再在ACE的作用下转化为血管紧张素IIAngII),然后通过组织中血管紧张素II受体而发挥作用。显然在这个系统中,血管紧张素转化酶就类似一种活性的开关。关于这个系统,有一类治疗高血压的药物就是阻断这个酶。ACE2ACE的作用不一样,并不是激活这个系统,反而是这个系统刹车。ACE2仅能水解一个氨基酸残基。ACE2可水解Ang I 生成无活性的Angl-9,后者可在ACE或其他肽酶的作用下进一步转化为舒血管肽的Angl-7ACE2也可以通过一条催化效率更高的途径将Ang II直接转化为An91-7 研究证实ACE2水解Ang的催化活性较水解Ang I 400倍。因此,ACE2在血管紧张素代谢中的主要作用可能是通过使AngII失活,并生成Ang 1-7,而Angl-7具有扩张血管、利尿、降血压及抗血管增生等拮抗Ang II的作用

ACE2不仅在心血管系统中发挥了重要的功能,而且作为冠状病毒入胞的受体在肺部疾病中发挥了一定作用。由于其组织特异性,可能在生殖系统及胃肠道系统中也扮演了重要的角色。ACE2基因主要表达于心脏、肾和睾丸,ACE2主要在 细胞表面表达,在内皮细胞表达量较大,血管平滑肌细胞表达量较低,肾脏近端肾小管上皮细胞也有ACE2的表达。 ACE2在肺、肝、脾、脑、骨髓、胃肠道系统等组织器官中亦有表达,并经研究证实,在角膜和结膜组织中存在 ACE2的表达,但表达量较心、肺组织细胞要少。理论上这些部位都是冠状病毒的潜在感染靶点。当然就目前了解的数据看,肺、免疫、角膜和消化道可能是这种病毒传播和危害的主要目标器官。

这种蛋白有两种类型,一是细胞膜结合蛋白,还有一种在血液内游动的,两种分子可能都具有结合病毒的作用,细胞膜结合蛋白是病毒进入细胞的门户,游离蛋白是转运病毒的可能载体,也可能具有阻断病毒体内传播的作用。当然这都需要研究确定。

2003年在Nature上首次报道ACE2是SARS冠状病毒功能受体,后续研究进一步确认了ACE2是冠状病毒的功能受体。将人类ACE2基因插入小鼠染色体后,转基因小鼠对SARS冠状病毒更易感,并产生与人类相似的严重病理改变。SARS冠状病毒感染后小鼠ACE2表达下调,而ACE的表达没有明显改变,提示SARS冠状病毒可能通过下调ACE2导致肺功能损伤


图 抗病毒感染细胞的6肽结构


分子作用模式图

在抗SARS冠状病毒的药物研究中,2012年曾有研究者报道设计和发现了一些小分子化合物和多肽,例如一种小分子6肽(YKYRYL酪-赖-酪-精-酪-亮)能够与SARS冠状病毒的特异性受体ACE2结合,阻止ACE2与病毒的s蛋白结合,避免了病毒与靶细胞的融合,从而在SARS治疗中起一定的作用。体外细胞学研究发现,这种6肽能阻断病毒感染细胞,这种小肽也能抑制冠状病毒的增殖。因为6肽YKYRYL能SARS病毒受体结合域的一部分,该研究通过表面等离子体共振筛选肽库,鉴定出这个小分子和和结合域表面结合。结合Kd值为46μM,这种小分子可以作为研发抗病毒先导化合物。

Struck A W , Axmann M , Pfefferle S , et al. A hexapeptide of the receptor-binding domain of SARS corona virus spike protein blocks viral entry into host cells via the human receptor ACE2[J]. Antiviral Research, 2012, 94(3):0-0.




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